新しい研究：この中核臓器が老化すると、全身の機能が「退化」する

肝臓は人体における重要な解毒器官であり、代謝、解毒、エネルギー貯蔵など複数の役割を担っています。最近、Natureの子会社であるNature Cell Biologyに、肝臓の損傷が多臓器の老化を促進する新しいメカニズムを明らかにする論文が掲載されました。肝臓の老化は肝臓自体の機能に影響を与えるだけでなく、全身の老化の「原動力」となる可能性もあります。

この発見は間違いなく私たちに警鐘を鳴らしました。肝臓を保護することは肝臓そのもののためだけではなく、老化を遅らせ、全身の健康を維持するためにも必要なのです。では、肝臓の老化はどのような影響を与えるのでしょうか?科学的に肝臓を守るにはどうすればいいのでしょうか?

肝臓の老化はあなたが思っている以上に有害です

肝臓の老化の核心は肝細胞の老化にあります。これらの細胞は「細胞老化」と呼ばれる状態に入り、分裂の停止、代謝機能の低下、そして老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれる特殊な分泌現象を特徴とします。これらの分泌物質は、当初は損傷の範囲を制限したり、創傷治癒を促進したりするなど、局所的な修復や保護の役割を果たしますが、老化細胞の数が徐々に増加すると、SASPの分泌も拡大し、その悪影響が現れ始めます。

研究により、この老化状態の拡大が多臓器機能障害を引き起こす可能性があることがわかっています。つまり、肝臓の老化が進むと、「代謝工場」の効率が低下するだけでなく、体の他のシステムにも影響を及ぼし、体全体が衰退の悪循環に陥る可能性があるのです。

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肝臓の老化はどのようにして体全体に広がるのでしょうか?

肝臓の老化の「拡散性」は単純な問題ではありません。細胞分泌物の送達、シグナル伝達経路の活性化、および他の臓器の反応メカニズムに関与します。

研究により、老化肝細胞は多数の老化関連分泌表現型（SASP）因子を分泌することが示されており、その中でも形質転換成長因子β（TGFβ）が重要なメディエーターであると考えられています。これらの因子は血流を通じて遠隔臓器に移動し、腎臓、脳、肺を含む複数の器官に影響を及ぼします。

研究者らは、肝細胞特異的老化のマウスモデルにおいて、多臓器老化の連鎖反応を観察した。結果は、腎臓における細胞周期阻害剤p21を発現する細胞の数が著しく増加したことを示しました。同時に、血漿シスタチンCレベルなどの腎機能指標も上昇し、腎臓濾過効率の低下を反映しました。

Mdm2Hep（肝臓老化）マウスは、シスタチン C レベルの上昇と尿中アミノ酸排泄の増加によって証明されるように、腎機能が低下しています。

それだけでなく、脳や肺も同様に影響を受けます。実験では、マウスの海馬におけるp21の発現が著しく増加し、認知機能が低下したことが示された。

例えば、Y 字迷路テストでは、肝細胞老化を誘発したマウスでは、新しいアームの探索に費やされた時間が、対照群と比較して大幅に短縮されました (50% から約 20%)。この認知機能の低下は、海馬の神経機能障害と密接に関係しています。肺組織では細胞線維化の兆候が徐々に現れ、肺の老化が肝臓の老化の長期的な影響の 1 つである可能性を示唆しています。

Mdm2Hepマウスの脳と肺におけるp21発現の増加

研究では、肝臓が老化したマウスの血液中のTGFβのレベルが著しく増加していることが判明しました。 TGFβシグナル伝達経路を阻害した後、肝臓老化マウスの腎臓と脳におけるp21発現が大幅に減少し、これらの臓器の老化が大幅に緩和されたことが示されました。この発見は、TGFβが肝臓老化の全身的広がりに不可欠な役割を果たしていることを裏付けています。

bi: 結果は、TGFβR1阻害剤で治療したマウスの腎臓、脳、肺のp21陽性細胞の数が有意に減少し、腎機能が著しく改善したことを示しました。

同時に、研究者らは急性肝炎の患者集団でこれを検証し、患者の肝臓組織生検サンプルにおけるp21およびDNA損傷マーカーγH2AXの発現レベルが著しく増加していたことを明らかにした。これらの老化マーカーの発現は、患者の生存と非生存の結果を区別できるだけでなく、多臓器機能障害の発生とも有意に相関しています。

例えば、生存していない患者の腎機能指標（血清クレアチニン値など）は入院中に悪化し続け、肝臓組織におけるp21の高発現は腎機能低下の重症度と正の相関関係にあった。さらに、これらのマーカーの高発現は肝性脳症（認知障害など）の発生とも関連しており、肝臓の老化が全身伝達メカニズムを通じて脳機能に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。

bc: 非生存群のp21およびγH2AX陽性細胞の割合は生存群よりも有意に高く、肝細胞老化の程度が疾患の予後に関係していることを示している。

de: 非生存群の血清クレアチニン値は時間の経過とともに有意に増加し、腎機能の悪化を示しました。肝細胞 p21 のレベルは腎機能障害と相関しています。

f: p21 レベルが高い患者は肝性脳症にかかりやすいため、肝細胞老化は中枢神経系の機能障害と関連していることが示唆されます。

これらの実験を通じて、肝臓の老化が「局所的な問題」の限界を打ち破り、全身の健康に影響を与える「中核的な原動力」となる仕組みが研究で明らかになった。

これはまた、肝臓を保護することは、単一の臓器の機能を維持するだけでなく、全身のシステムが「老化の連鎖」に陥るのを防ぐことでもあることを思い出させます。特に休暇中は、高強度の代謝負荷がこの拡散プロセスを悪化させる可能性が高くなります。不必要な健康リスクを避けるために、食生活や生活習慣に特別な注意を払う必要があります。

これは肝臓を保護します

肝臓を守るためには、食生活や生活習慣を科学的に管理することが特に重要です。いくつかの簡単な調整を行うことで、肝臓への負担を効果的に軽減し、肝臓の老化を遅らせることができます。

食生活

食生活では、バランスの取れた食事を心がけ、糖分、脂肪、塩分の多い食品、特に脂っこい食べ物やデザートの過剰摂取を避け、肝臓への代謝負担を軽減する必要があります。喫煙や飲酒はしないのが最善です。

ライフスタイル

生活習慣の面では、規則正しい生活リズムを維持することが肝臓を守る鍵となります。長時間夜更かしをすると肝臓の生体リズムが乱れ、修復能力が低下します。適度な運動は代謝を高めるのに役立ちますが、酸化ストレスの誘発を避けるために高強度の運動は避けるべきです。さらに、感情をコントロールし、ストレスを軽減することで、肝臓の全体的な状態を大幅に改善することができます。

定期的な健康診断

条件が許せば、定期的に健康診断を受けることが良い選択です。特に肝機能の指標や脂肪肝や炎症性疾患の可能性に注意する必要があります。同時に、飲酒習慣のある人は、肝臓の修復にもっと時間をかけるために、週に 1 日か 2 日の「禁酒日」を設けるようにするといいでしょう。

健康な肝臓は質の高い生活の基盤です。来たる春節の再会を楽しみながら、肝臓への負担を軽減する科学的な食事とライフスタイルを採用することで、より気楽にお祝いすることができます。

参考文献

[1]Kiourtis C、Terradas-Terradas M、Gee LM、他。肝細胞の老化は、TGFβを介して多臓器の老化と機能障害を引き起こします。国立細胞生物学会誌2024;26(12):2075-2083.

[2]https://www.nature.com/articles/s41556-024-01543-3

企画・制作

著者: 江永元、第三軍医大学内科修士

査読者: ヤン・ジエ、地壇病院肝疾患センター主任医師、北京大学医学部准教授

陸軍医科大学第二付属病院主治医、研究助手、唐瑞軍氏に特別な感謝を申し上げます。

企画丨王夢如

編集者：王夢如