画期的な貢献を果たした後、彼女は2024年のラスカー賞によって「救われた」

2024年度アルバート・ラスカー臨床医学研究賞の受賞者3人のうち、ロックフェラー大学の科学者スヴェトラーナ・モイソフ氏は間違いなく最も目立たない人物だ。彼女はGLP-1に関する初期の先駆的な研究に参加し、GLP-1の真の働きを解明しただけでなく、大量の実験材料を迅速かつ正確に合成することができ、激しい競争の中で優位に立つことができました。しかし、その後の 30 年間、彼女は忘れ去られてしまいました。GLP-1 薬は非常に人気となり、数々の賞を受賞しましたが、受賞者の中に彼女の名前はありませんでした。彼女は現在70代前半ですが、依然として研究の准教授を務めています。彼女の伝説的な過去がメディアで報道されたのは、1年前のことでした。

編集：Xiaoye

今年6月、スヴェトラーナ・モイソフさんは休暇を終え、夫とともにニューヨークに戻った。飛行機が遅れたため、彼女は少し時間を取ってメールをチェックし、ジョー・ゴールドスタインからのメールを見つけました。後者は1985年のノーベル生理学・医学賞を受賞し、現在はラスカー医学賞選考委員会の委員長を務めている。

ゴールドスタイン氏のメールには朗報が届いた。モイソフ氏が2024年度ラスカー臨床医学研究賞の受賞者3名のうちの1人になったのだ。彼らは肥満治療に革命をもたらしたGLP-1薬の発見と開発に対して受賞しました[1]。ラスカー賞は、世界のバイオメディカル分野で最も重要な賞の一つであり、「ノーベル賞の風見鶏」とも呼ばれています。過去 20 年間だけでも、ラスカー賞受賞者 32 名がその後ノーベル賞を受賞しています。さらに、GLP-1薬は糖尿病や肥満の治療に大きく貢献しているため、ノーベル賞を受賞するのではないかとの憶測も高まっています。

実際、わずか1年前までは、モイソフ氏の優れた学術的貢献は科学研究コミュニティでもほとんど知られていませんでした。この伝説的な科学研究の物語が世間に知られるようになったのは、『サイエンス』、『ネイチャー』、そしていくつかのメディアが彼女について報道してからのことである。

スヴェトラーナ・モイソフ、研究准教授 |出典: ロックフェラー大学のウェブサイト

忘れられた先駆的貢献

モイソフ氏とともにこの賞を受賞した他の2人の科学者は、マサチューセッツ総合病院（MGH）の内分泌学者ジョエル・ハベナー氏と、多国籍製薬会社ノボ・ノルディスクのデンマーク人科学者ロッテ・ビェレ・クヌーセン氏である。ハーベナーは1980年代にはすでにGLP-1研究の分野で第一人者であり、これまでに数々の賞を受賞し、高い評価を得ています[2]。クヌーセン氏はノボ ノルディスクの最高科学顧問です。 1990年代以降、彼はチームを率いて糖尿病と肥満の薬の開発において新たな境地を開拓してきました[3]。

彼らと比較すると、モイソフはGLP-1、糖尿病、肥満に関連するさまざまな科学的物語において30年近くも知られていなかった。彼女が勇敢に自らの意見を表明し、ようやく学界から公的な認知を得られたのは2023年になってからだった。

1970年代、旧ユーゴスラビア出身のモイソフは、有名な化学者ブルース・メリフェルドの研究室で大学院の研究を続けるためにロックフェラー大学に入学した。彼女は、インスリンを感知して膵臓から分泌されるホルモンであるグルカゴンを専門としています。インスリンは血糖値を下げ、グルカゴンは血糖値を上げます。したがって、科学者たちはグルカゴンを阻害することが2型糖尿病の治療に役立つ可能性があると考えています。当時、メリフィールドの研究室はグルカゴンを合成する画期的な方法を考案しており、モイソフ氏はその合成技術を習得していたため、自身の技術を改良するためにポスドク研究員として研究室に留まった。

モイソフさんは大学院生時代に、将来の夫となる著名な免疫学者のミシェル・ヌッセンツヴァイク氏と出会った。彼は、モイソフが論文を書いているプレッシャーを和らげるために、よく彼女をお茶に誘った。 1980年代初頭までに、ヌッセンツヴァイクはMGHでの研修を終え、モイソフは同病院の内分泌科に講師として加わり、同科の科学者のためにペプチドを合成する新しい部署の責任者も務めていた。モイソフ氏にとって、この作業は毎日要求に応じて一定量のペプチドを合成するだけでよいため、それほど時間がかかりません。彼女に独自の研究を行う機会が訪れ、彼女の頭の中にはすでに明確なターゲットがありました。それは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) と呼ばれる謎のペプチドでした。

また、1970 年代には、ハベナーはすでに内分泌学の分野で注目を浴びる科学者となっていました。彼のチームは、グルカゴンを含むアンコウの膵臓の重要なホルモンを研究しており、ホルモンを産生する膵島細胞を凍結し、最終的にプログルカゴンのクローンを作成した。

1982年に研究チームは論文[4]を発表し、魚の遺伝子が切断されグルカゴンを形成する大きな前駆体タンパク質をコードしていることを報告した。プログルカゴンには、後に有名な GLP-1 となったグルカゴンに似たアミノ酸断片が埋め込まれています。さらに、GLP-1 のアミノ酸配列は、伝説的なインクレチンの中で唯一知られているエンテロガストロン (GIP) と特定の特徴を共有しています。科学者たちはインクレチンが2型糖尿病を治療する可能性があると信じていましたが、実験結果ではそれを使用しても糖尿病患者のインスリンレベルに効果的な影響はないことを示しました。

そこでハベナー氏とモイソフ氏は、GLP-1 は異なる可能性があるのではないかと考えました。解決すべき最初の問題は、ペプチドの活性が体内のどこで起こるかを明らかにすることです。モイソフ氏は小さなオフィスで、哺乳類の GLP-1 配列の 37 アミノ酸鎖を注意深く調べている。グルカゴンとの類似した特性に基づいて、彼女は大きな GLP-1 ペプチドの位置 7 から位置 37 までの 31 アミノ酸鎖がインクレチンである可能性があるという仮説を立てました。そこで彼女は、プログルカゴンのアミノ酸配列が印刷された紙にGLP-1の機能を書き留め（下図参照）、自分の仮説を証明しようと決意した[5]。

GLP-1 の機能を説明したこの手書きの紙は、1992 年に Mojsov が International Journal of Peptide and Protein Research に発表した論文で使用されました。出典: STAT NEWS

腸内の7〜37アミノ酸の断片を探すために、モイソフ氏は抗体を持つ魚を必要とした。ペプチド自体は極めて微量しか存在しない可能性があり、検出が困難だが、抗体があればペプチドの位置をより明確に把握できるからだ。彼女はまず大量のGLP-1を製造し、それをガラス瓶に保存しました。その後、彼女はペプチドのさまざまな断片を実験用ウサギに注射し、ウサギの血液中で抗体が最大限に増殖するまで2か月間待った。最後に、彼女はウサギの頸動脈から血液サンプルを採取し、抗体を分離した。これらすべては、長年の研究室での作業経験により機械を簡単に操作できたモイソフ氏が独自に行いました。

モイソフ氏のオフィス階下では、ハベナー氏のチームがGLP-1の生物学の研究を始めた。 1984年、この研究室はポスドク研究員のダニエル・ドラッカーを採用した。彼の使命は、どの細胞型がそのようなペプチドを生成できるかを調べることだった。実験室での経験がない初心者の内分泌学者だったドラッカーは、仕事で助けてくれたり指導してくれる人がいなかったため、すぐに問題に直面しました。

ハベナーとモイソフはそれぞれ独自の研究を行っていたが、ハベナーはモイソフが何をしていたか明らかに知っていた。そこで、ハベナーの提案により、ドラッカーはモイソフを探し出し、協力について話し合った。モイソフ氏は、この時点ですでにさまざまなGLP-1断片に対する抗体を生成しており、GLP-1断片の存在を検出する方法も持っていたと述べた。次に、モイソフ氏はハベナー氏の研究室の研究者グループと協力し、モイソフ氏の方法を使用してマウスのさまざまな組織全体にわたるさまざまなGLP-1ペプチド断片を追跡しました。それにもかかわらず、モイソフ氏は依然としてほとんどの時間を一人で仕事をしています。最終的に、彼女はマウスの腸内で活性な GLP-1 (7-37) アミノ酸鎖を発見しました。

1986年にモイソフとハベナーは腸内にGLP-1（7-37）アミノ酸鎖が存在することを詳述した論文[6]を発表しました。現在、この論文は分野の発展における重要なマイルストーンとして認識されており、モイソフ氏の名前が最初に記載され、ハベナー氏の名前が最後に責任著者として記載されています。

次に、2 番目の疑問が浮かびました。GLP-1 の 7 ～ 37 アミノ酸鎖は、腸内で生物学的に活性があるのでしょうか?具体的には、膵臓にインスリンの放出を促すことができるかどうかです。モイソフが合成したGLP-1を使用し、ドラッカー率いる研究では、GLP-1が実際にラットの膵島細胞系統でインスリン分泌を促進できることが実証されました[7]。次に、ハベナー氏はGLP-1が臓器全体に及ぼす影響をさらにテストしたかったので、友人である内分泌学者ゴードン・ウィアー氏に連絡を取りました。後者は、酸素を満たしたアクリル製のインキュベーター内でラットを生かし続けるラットの膵臓モデルを開発し、研究者らは室温でモデル動物のインスリン濃度を毎分測定した。ウィアー氏がモイソフ氏の合成GLP-1を注射したところ、インスリンの分泌量が増加することを発見した。その後、研究者たちは予想外にも、注入するペプチドの量を極めて少量に減らした場合でも、同じ効果を観察しました。

モイソフ氏は、ペプチドがインスリン反応と一致していることを確認するために、GLP-1の取り込みを測定した。 2つのホルモンは「連携して働き、同時に増加した」と彼女は説明した。 「素晴らしい実験でした。」最終的に、この論文は1987年に「The Journal of Clinical Investigation」誌に掲載されました[8]が、著者はわずか3名でした。モイソフの名前は依然として最初に記載されており、ハベナーの名前は依然として最後に記載されていた。ウィアー氏は、この論文は自分が協力した研究の中で最も重要なものであるとコメントした。

一連の動物モデル研究の後、ハベナー氏のチームは人間に対する試験へと進みました。彼らはモイソフ氏とMGHの糖尿病専門家であるデイビッド・ネイサン氏と協力した[9]。ネイサン氏はこのペプチドを健康な被験者と糖尿病患者に注射し、血糖値が上昇するとGLP-1がインスリンの放出を促進することを発見した。 1992年にDiabetes Care誌に掲載されたこの研究は、モイソフ氏による最後のGLP-1共同研究となった。

GLP-1薬は徐々に「神」になる

1990年代から、モイソフ氏の研究者としての経歴は転機を迎えた。彼女の夫ヌッセンツヴァイクは、ロックフェラー大学から魅力的な給料の仕事のオファーを受け、喜んでそれを受け入れた。そこでモイソフさんは夫とともにニューヨークに戻り、希望を持って人生の新たな章をスタートさせた。

こうして、彼女とGLP-1薬開発とのつながりは断たれた。それ以来、GLP-1 関連の研究は飛躍的に進歩し、最終的には人類に病気と闘うための強力な新しい武器を提供しました。

ハーベナーチームに加えて、他の国の研究グループもこのペプチドが人間の健康に与える影響を積極的に調査しており、ますます多くの研究が発表されました。デンマークのコペンハーゲン大学の医学生理学教授であるイェンス・ユール・ホルスト氏と、現在ドイツのルール大学ボーフム校に在籍する内分泌学者のマイケル・ナウク氏が共同で主導した研究[10]でも、GLP-1が糖尿病患者の血糖値を正常化できることが発見されました。さらに、ホルストのチームは20人の健康な若い男性を対象に調査を実施しました[11]。たっぷり朝食をとった後、彼らはGLP-1の静脈注射を受けました。ビュッフェランチに関しては、被験者はプラセボ対照群よりも少ない量を食べました。英国ロンドンのハマースミス病院の研究チームも同様の結論に達し[12]、ラットの脳にGLP-1を注入すると食欲が強く抑制され、食欲不振につながることを発見しました。これは、将来的に GLP-1 の別の応用変換の方向性を示唆しているようにも思われます。

継続的に報告されている基礎科学研究の結果により、製薬会社は糖尿病治療のためのGLP-1薬の開発の新たな可能性を見出しました。しかし、バイオ医学が急速に発展しているこの新しい時代では、研究室で GLP-1 が発見されてから、最終的に患者にとって安全な治療薬になるまでに 20 年近くかかりました。

2005年、最初のGLP-1薬であるバイエッタが2型糖尿病の治療薬として承認されました。しかし、主な成分は合成エキセンディン-4であり、これはアメリカドクトカゲの毒に含まれるエキセンディン-4から抽出されたものです。このペプチドの構造と機能はヒトGLP-1に類似しており、体内に注入されてから数時間以内に分解されないため[13]、治療効果を発揮します。

5年後、ノボ ノルディスクは体内の天然GLP-1分子をテンプレートとして使用し、1つのアミノ酸を置き換え、16炭素パルミトイル側鎖を追加して、GLP-1類似体であるリラグルチド（ビクトーザ）を開発しました[14]。その後、米国では糖尿病の治療薬として承認されました。リラグルチドは、天然GLP-1のさまざまな生理学的特性を維持し、非常に効率的で持続的な血糖降下作用を有するだけでなく、分解酵素によって分解されにくいという特徴もあります。さらに、半減期は12～14時間と長いです。糖尿病患者の場合、良好な血糖値低下効果を得るには、1日1回の皮下注射のみで十分です。

イースターエッグはまだまだあります。 GLP-1薬の適用範囲は糖尿病治療に限定されません。前述のように、GLP-1 はさまざまな臓器系にさまざまな効果をもたらしますが、最も重要なのは食欲と食物摂取量を減らし、それによって減量の目標を達成することです。これは臨床試験で発見された非常に素晴らしい副作用であり、現代人が直面しているもう一つの公衆衛生上の危機である過体重や肥満を解決するために十分に活用することができます。

1960年代以降、フェンテルミン、ベンツフェタミン、ジエチルプロピオンなどのさまざまな短期減量薬が利用可能になりましたが、長期的な安全性データは不足しています。[15] 1990年代にダイエット薬フェンフェンが致命的な心臓弁膜症や肺高血圧症などの深刻な健康問題を引き起こすまで[16]、安全で効果的なダイエット薬はまだ発見されていませんでした。そのため、製薬会社はGLP-1薬のこの新しい治療機能の開発に全力を尽くしています。ついに2014年、ノボ ノルディスク社のリラグルチドが米国食品医薬品局に承認された初の肥満治療薬となった。

2022年、同社の次世代GLP-1薬であるセマグルチドは、糖尿病治療薬（オゼンピックとして販売）および体重管理薬（ウィーゴビーとして販売）として引き続き承認されました。そしてそれはすぐに市場で人気を博しました。統計によると、2023年に米国では1.7%の人がオゼンピックまたはウェゴビーを処方されました。以前の薬とは異なり、セマグルチドは週に1回注射するだけで済みます。ニューイングランド医学ジャーナル[17]に掲載された研究によると、セマグルチドを服用した参加者は、約16か月間で前例のない15％の体重減少を達成しましたが、吐き気や下痢などの一般的な副作用も報告されました。

2023年現在、2型糖尿病および肥満の治療薬として世界中で合計11種類のGLP-1薬が承認されており、主なものとしてはエキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、ベナグルチド、リラグルチド、セマグルチド、テルポチドなどがある[18]。同年、GLP-1薬物療法は、サイエンス誌によってその年の科学上の10大ブレークスルーの1つとして取り上げられました[13]。

市販されている一般的な GLP-1 作動薬の一部、出典: medpagetoday.com

もう沈黙は終わり、ついに認められた

GLP-1薬の大成功とは異なり、モイソフ氏の研究者としての経歴は、関連する研究開発分野を離れた後、冴えないものとなった。彼女は夫を追ってロックフェラー大学へ行き、免疫学者で将来ノーベル賞受賞者となるラルフ・スタインマンの研究室に研究助教授として加わった。当時、モイソフさんのそばには幼児とお腹を空かせた赤ちゃんもいた。多くの働く女性と同様に、彼女はより一生懸命働き、子育てとキャリアの拡大の間で難しいバランスを保たなければなりません。

彼女は国立科学財団からの資金援助を受けて、魚類のグルコース代謝を研究している科学者と協力しながら、魚類のGLP-1の生物学の研究に研究の焦点を移しました。同時に、彼女はペプチド生物学の研究室の他の研究者への支援も行っており、若手科学者との共同研究によって特別な達成感を得ていると考えています。彼女は、科学とはコラボレーションであり、科学研究コミュニティに入ったばかりの若い科学者、ジュニア科学者、シニア科学者を問わず、誰もが科学に貴重な貢献をすることができると信じています。彼女は、いわゆる上級科学者こそが最先端の科学知識に最も大きく貢献した人々であり、若手科学者は単なる助手に過ぎないという考えに同意しない。

スタインマンの研究室はモイソフ氏の安定した科学研究拠点となり、彼女はスタインマン氏が2011年に亡くなるまで20年以上そこに留まりました。現在もモイソフ氏はロックフェラー大学で研究准教授として働いていますが、自ら研究室を率いるのではなく、さまざまな科学者と共同研究を行っています。

モイソフ氏はMGHで行ってきたGLP-1に関する基礎研究を常に誇りに思っており、関連する進歩に常に注目してきました。 1996年、彼女はバイオテクノロジー企業の従業員から、GLP-1の特許が数年前に認められていたことを知りました。

すぐに彼女は、インスリン分泌を促進する可能性があるGLP-1の「断片」と「誘導体」に関する、1992年に登録された2つの特許を発見した。 3番目の特許も申請中です。しかし、彼女は、すべての特許において、ハベナーが唯一の発明者として記載されており、モイソフとは全く関係がないことを知って衝撃を受けた。

そこでモイソフ氏は、共同発明者としての権利を守るために法律事務所を雇うことにした。 MGH の特許部門と何年も争った後、MGH は 2004 年から 2006 年にかけて、4 件の特許 (2005 年に Habener 氏に単独で付与された 4 件目の特許を含む) を修正して Mojsov 氏を共同発明者として記載することにようやく同意し、米国特許商標庁は発明者の変更を正式に確認しました。 5番目の特許は2006年に2人の科学者に直接付与されました。

モイソフ氏は、MGHが薬剤使用料の3分の1を彼女に支払い、残りをハベナー氏が受け取ることに同意したと述べた。彼女は具体的な金額を明かすことは避けたが、「学者にとっては悪くない。文句を言うようなことはない」と語った。

モイソフは先駆的な貢献に対して当然の報酬を受けたが、彼女の名声は長い間忘れ去られていた。

GLP-1薬の大成功により、舞台裏で懸命に働いてきた科学者たちが世間の注目を集め、さまざまな医学賞を受賞し続けています。 2017年、ハベナー、ドラッカー、ホルストは「インクレチンの発見と革新的な新治療法への応用」が評価され、ハリントン医学イノベーション賞を共同で受賞しました[19]。 2020年に彼らはハーバード大学医学部からウォーレン・アルパート賞を受賞した[20]。 2021年には、3人の科学者は国際的に有名な生物医学研究賞であるカナダガードナー賞も受賞しました[21]。

GLP-1の発見はすべての受賞結果に記載されていたが、モイソフ氏の名前は関連する科学賞のリストには載っておらず、彼女の優れた貢献は忘れ去られていた。

ハーバード大学医学部の元学部長ジェフリー・フライヤー氏は、科学賞は学術的認知を得るための重要な手段であると認めた。通常、賞の審査委員会は科学研究機関や同業者によって推薦された科学者に焦点を当てます。もしモイソフ氏がGLP-1の研究プロセスにおいて重要な地位を占めておらず、永続的な影響力を持っていなければ、彼は不利な立場に立たされる可能性が高いだろう。

モイソフ氏はさまざまな理由で GLP-1 のトランスレーショナル研究開発段階を逃したが、それは初期の基礎研究段階における彼女の努力がすべて無駄になるという意味ではない。現在トロント大学の教授であるドラッカー氏は、モイソフ氏の重要な貢献を見逃すべきではないと認めている。ハベナー氏はまた、モイソフ氏を重要な協力者として記憶している。「彼女は、GLP-1 の真の働きを解明した最初の画期的な研究に関わっていました。大量のペプチドを迅速かつ正確に合成する彼女の能力は、激しい競争の中で私たちに優位性を与えてくれました。」

さらに、過去 30 年間にわたりモイソフ氏が無名であったのは、彼女の性格に関係しているのかもしれない。彼女はとてもプライベートな人です。昨年まで、彼女はGLP-1研究への関与についてほとんど誰にも話していなかった。何が起こったのかを知った後、大学院時代の同級生で化学者のジョージ・バラニー（彼女とは50年近い友情を保っていた）、バラニーの兄弟で化学者のフランシス・バラニー、そしてロックフェラーの同僚数名が、彼女の声を上げることを支持した。フランシス・バラニー氏は「モイソフ氏の経験は科学界ではよくある話だ。ここには悪い人はいないが、彼女は当然受けるべき評価を受けていないのは確かだ」と語った。

モイソフにとって、公の場で自分自身について話すことは容易ではなかったが、彼女はついに立ち上がり、自分自身のために発言しようとした。同時に、ハベナー、ドラッカー、ホルスターの3人はモイソフの重要な貢献を認め、ハベナーはモイソフへの支持を表明し、彼女と同じ立場に立った。

2023年9月、サイエンス誌は、GLP-1の研究開発の歴史と成果への彼女の参加について詳しく述べたニュース特集を掲載しました。同年末、ネイチャー誌は年間トップ10の科学者を選出し、モイソフ氏の名前とストーリーも記事のハイライトとなり、彼女の初期の先駆的な研究が、ウェゴビ、オゼンピック、その他のGLP-1薬の将来の成功への道を開いたことが認められた[22]。大手メディアも、彼女のこれまで知られていなかった極めて重要な科学研究の成果について報道し始めている。

2023年のVinFuture賞、今年のアストゥリアス王女賞、バイオテクノロジーと医学のタン賞などの賞も授与されました。学界はようやくモイソフ氏を認めたが、それは30年近く遅れていた。今年最も重要なラスカー臨床医学研究賞も、GLP-1 分野のこの 3 人のベテラン科学者に授与されました。モイソフ氏にとって、これは当然のことであるだけでなく、基礎科学研究の分野で黙々と研究しているすべての科学者にとって励みとなるものでもある。全員の貢献と努力は最終的に報われるでしょう。

謝辞: 本稿をレビューおよび改訂してくださった Aspen Neuroscience の Yixun Xu 博士に感謝いたします。

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