ウイルスは病気の治療に使用できますか?ファージ療法 - 魔法で魔法を打ち負かす！

著者: 趙北

私たちの印象では、ウイルスは病気や癌を引き起こす感染源となることが多いようです。変異しやすく、治療法も限られており、恐れられています。しかし、発見以来、科学者によって細菌感染症の治療に有望な薬として考えられてきたウイルスが1種類あります。それはバクテリオファージです。科学者によるバクテリオファージの研究と改良は、現在一般的に使用されている抗生物質よりも古くから行われています。研究の進歩は遅いものの、ファージ療法は徐々に抗生物質よりも優れていることが示されており、腸炎、敗血症、体のさまざまな部分の感染症などの病気に使用することができます。

名前が示すように、バクテリオファージは細菌を宿主とするウイルスです。細菌は動物や植物に感染しますが、バクテリオファージは細菌に感染してその中で複製・増殖し、時には細菌を直接溶解させ、放出されたバクテリオファージは次の宿主を探します。細菌が存在するところにはバクテリオファージが存在し、人間の体も例外ではありません。私たちの皮膚、腸、その他の部位の細菌叢には、数十億のバクテリオファージが寄生しています。

図1. 細菌を捕食するバクテリオファージ

細菌のファージ感染の主な特徴は選択性です。 1 つのファージは 1 種類の細菌のみを使用できます。ファージの尾部繊維タンパク質が細菌表面のタンパク質またはリポ多糖類に適応すると、鍵穴に鍵が挿入されたようなものとなり、細菌の扉がファージに対して開きます。

バクテリオファージが細菌に感染するこの特性こそが、細菌を殺す際に標的となるという抗生物質にはない利点を持っているのです。現在一般的に使用されているペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、バンコマイシンなどの抗生物質は、服用すると多数の細菌を殺します。私たちが感染するたびに、黄色ブドウ球菌やクロストリジウム・ディフィシルなどの病原菌が 1 つか 2 つだけである可能性がありますが、抗生物質の無差別攻撃により私たち自身の腸内細菌叢も破壊され、まさに 1,000 人の敵が死亡し、800 人の仲間が負傷することになります。

もう一つの厄介な問題は、薬剤耐性病原体の増加です。彼らは抗生物質から逃れた生存者なので、抗生物質はまったく効果がありません。抗生物質によるスクリーニング後、耐性のない菌は死滅し、耐性のある菌は徐々に成長して強くなります。一部の病原体は複数の抗生物質の攻撃を回避できることもあり、私たちはこれらの多剤耐性スーパー病原体に対して無力であり、抵抗するには私たち自身の免疫システムに頼るしかありません。

研究室での研究開発実験に加え、ファージ療法の臨床例もいくつかあります。患者の一人は68歳のアメリカ人で、膵臓の近くで多剤耐性アシネトバクター・バウマニ感染症を発症した。複数の抗生物質の併用が効かず、患者は昏睡状態に陥り、腎不全に陥り、死の危機に直面した。患者を治療したカリフォルニア大学サンディエゴ校はファージ療法の使用を申請し、FDAの承認を得た。最終的に、患者は9種類のバクテリオファージを含む治療を受け、細菌感染が抑制され、さまざまな生理学的指標が徐々に改善しました。ファージ療法は合計11週間続き、245日間の入院観察の後、患者は回復し、仕事に復帰しました。

最近発表された別の研究では、5 種類のバクテリオファージの混合物からなるカクテル療法により、腸炎患者の多剤耐性肺炎桿菌の増殖を抑制し、それによって腸炎を治療できることが示されました。この研究は現在、第I相臨床試験に入っている[1]。

ファージ療法は命を救うことができるのに、なぜ臨床現場で大規模に使用されていないのでしょうか?

ファージ療法の研究は常に多くの困難に直面してきました。 1919 年にファージが赤痢を治した最初の事例が報告されて以来、研究は中断と再開を繰り返しながらゆっくりと継続的に発展してきました。

ファージ療法の標準化は難しい。まず第一に、ファージ療法では単一のファージではなく、複数のファージの混合物が使用されることが多いです。感染症の種類に応じて、異なる組み合わせを設計する必要があります。それぞれの病気はカスタマイズされ、最適化される必要があります。組み合わせにおいて間違ったファージ株を選択した場合、殺菌効果は得られません。選択数が多すぎると無駄が多くなり、コストが高くなり、標準化が難しくなります。

ファージ療法には薬剤耐性の問題もあります。多剤耐性菌が存在する以上、ファージ耐性菌も存在することになる。科学者たちは、患者を治療するいくつかのケースにおいて、ファージの侵入を逃れることができる細菌を検出した。細菌は、ファージに結合する自身の細胞表面の受容体の構造を変えるか、ファージが自身の細胞に侵入した後にファージのゲノムを破壊することで自己防衛を実現します。

細菌は逃げ出したいと思っても、バクテリオファージはただ座って死を待つつもりはありません。結局のところ、宿主なしでは生き残ることはできません。細菌表面の受容体タンパク質の構造が変化するため、細菌に結合する部分であるファージの尾部の繊維もそれに応じて変化します。このような追いかけ合う共進化は、病原性大腸菌とそれに付着するファージの関係に鮮明に反映されています[2]。バクテリオファージの中には、自身のゲノムを宿主細菌による破壊から守ることができる独自のメチルトランスフェラーゼを持つものもあり[3]、これにより宿主の体内でスムーズに複製・増殖することが可能になります。

ファージのこうした特性と急速に進化する能力により、科学者はファージ療法に期待を寄せています。それぞれの特性を生かし、遺伝子編集技術などと組み合わせることで、より安定したファージ治療薬が開発される可能性がある。さらに、他の細菌叢関連疾患（腫瘍、代謝性疾患など）に対する「悪玉菌」の標的除去と「善玉菌」の保持にも、大きな開発の余地があります。今後の道のりはまだ困難に満ちているが、超耐性菌の脅威に直面して、人類は最小の生物であるバクテリオファージに目を向け、ファージ療法の研究開発にさらなる時間と費用を投入する必要があるかもしれない。

1. FedericiS、Kredo-Russo S、Valdés-Mas R、他。腸の炎症の治療を目的としたファージコンソーシアムによるヒトIBD関連腸内細菌叢共生菌の標的抑制。細胞。 2022;185(16):2879-2898.e24.

2. サラザール、KC;マ、L.;グリーン、SI;ズルク、JJ;トラウトナー、BW;ラミグ、RF;クラーク、JR;アラバマ州ターウィリガー;マレッソ、AW;

3. マーフィー，J.マホニー、J.;エインズワース、S.;ナウタ、A.; van Sinderen、D. バクテリオファージのオーファン DNA メチルトランスフェラーゼ: 細菌の起源、機能、および発生からの洞察。アプリケーション環境。微生物学。 2013年、79、7547-7555。