アーカイブに隠されているのは、最も売れている乳がん治療薬を発明した科学者だ

科学の発展の過程では、多くの女性科学者の貢献が見過ごされてきましたが、ドラ・リチャードソンもその一人です。彼女は、最も成功した抗がん剤の一つである有名な乳がん治療薬タモキシフェンの発明者の一人です。彼女は優れた化学者として、長い間インペリアル・ケミカル・インダストリーズに勤務していましたが、控えめな性格とビジネス戦略のため、彼女の貢献はあまり知られていませんでした。この伝説的な体験は、彼女自身が記録した資料がアーカイブで発見されるまでは、明らかにされることはなかった。ドラ・リチャードソンは永遠に記憶されるでしょう。

著者：顧樹塵（浙江大学生命科学研究所）

長い歴史の中で、多くの女性科学者の優れた貢献は見過ごされてきました。彼らは歴史の創造に参加したにもかかわらず、最終的には科学史における小さな脚注になってしまった。この現象は「マチルダ効果」と呼ばれ、女性の科学的業績が当時は無視されたり拒絶されたりして、男性の功績とみなされるという事実を指します。近年、DNAの二重らせん構造の解明に重要な役割を果たしたロザリンド・エルシー・フランクリンなど、一部の女性科学者の名前と功績が世間に知られるようになったものの、多くの女性科学者の輝かしい功績は未だ埋もれたままである。その一人は、乳がんの治療に重要な薬の一つであるタモキシフェンの開発者であるドラ・リチャードソンです。

タモキシフェンとは何ですか?

乳がんはホルモン依存性の腫瘍です。癌細胞の増殖はエストロゲンによって促進されます。したがって、乳がんの治療の目的は、内分泌系を調節し、エストロゲンの効果を抑制することによって達成できます。タモキシフェン（タモキシフェンとも呼ばれる）は、乳がんの内分泌療法における先駆的な薬剤の 1 つです。非ステロイド性抗エストロゲン薬として、その構造はエストロゲンと類似しており、エストロゲンの代わりになり、エストロゲン受容体に結合して、乳がん細胞に対するエストロゲンの促進効果を阻害します。

タモキシフェンの構造 |出典: ウィキ

現在、タモキシフェンは世界で最も売れている乳がん治療薬の一つとなっています。この治療法は40年以上にわたって臨床現場で使用されており、世界の乳がん死亡率を大幅に低下させ、乳がん患者がより長く再発なく生存できるようにしています。特にホルモン受容体陽性/ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HR+/HER2-）乳がんについては、現在では予後が良好なタイプと考えられており、これはタモキシフェンによる治療成績の優秀さと切り離せないものです。これは、高リスク女性の乳がん予防薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認された初の薬剤でもある。乳がんのリスクを最大 40% 低減し、乳がんの発生率を効果的に低減します。現在承認されている 4 つの乳がん予防薬の中で、タモキシフェンは閉経前女性の乳がん予防に米国 FDA によって承認されている唯一の薬です。その他の薬剤は閉経後の使用に適応します。同時に、タモキシフェンは乳がんの補助治療にも承認されており、術後の再発リスクを大幅に低減することができます[1]。

タモキシフェンは、乳がんの治療に加え、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の先駆者として、他の疾患（骨粗鬆症や関節リウマチなど）の治療のための新しい薬剤テンプレートも提供します。タモキシフェンは婦人科や生殖医療の分野でも重要な役割を果たしています。現在まで、タモキシフェンに関する研究は、有効性の向上と毒性の軽減を目的とした誘導体の開発を含め、継続して行われています。

失敗した避妊薬からベストセラーの乳がん治療薬へ

タモキシフェンは臨床現場で広く使用されていますが、その研究開発プロセスはスムーズではありませんでした。

第二次世界大戦後、ベビーブームによる人口爆発が各国の政治家の焦点となった。避妊薬の需要は非常に大きく、多くの製薬会社が避妊薬の研究開発に積極的に取り組んでいました。このような背景から、1962 年にインペリアル・ケミカル・インダストリーズ (ICI、アストラゼネカの前身) の避妊薬開発プロジェクトでタモキシフェンが誕生しました。内分泌学者アーサー・ウォルポールが率いるこのプロジェクトは、女性の排卵を抑制し避妊効果を得るための抗エストロゲン薬の開発を目的としていた。

ドーラ・リチャードソンはこのプロジェクトのメンバーであり、現在タモキシフェンとして知られる ICI 46,474 と呼ばれる化合物の合成に成功しました。ラットの実験では、この薬は避妊効果を示した。しかし、臨床試験ではこの薬は避妊効果を示さなかった。むしろ、子宮内膜増殖を刺激し、卵巣排卵を促進しました。これは同社の当初の意図とは全く対照的だ。

ドラ・リチャードソン (1919-1998) |出典：参考文献[2]

しかし、上級内分泌学者のウォルポール氏は、ICI 46,474 がエストロゲンの分子構造と驚くほど類似していることに気づき、この化合物がエストロゲンに対抗し、乳がんの治療に役立つ可能性があると推測しました。当時、乳がんの治療は依然として手術が主で、化学療法が補助的に行われていました。しかし、科学の進歩により、内分泌療法が徐々に登場し始めました。 1896年には、イギリスの科学者ジョージ・ビートソンが、両方の卵巣を摘出してホルモン分泌を抑制することで再発性乳がんの患者3名の治療に成功し、乳がんの内分泌療法の歴史において重要なマイルストーンとなった[3]。 1940 年代までに、エストロゲン薬であるジエチルスチルベストロールが、進行性乳がんを患う閉経後患者の治療に使われるようになりました。副作用があったにもかかわらず、その効果は顕著でした。その後、ウォルポール氏とリチャードソン氏は、ICI 46,474 化合物を乳がんの治療薬として用いるための予備実験を実施しました。実験結果は良好であったものの、同社は保守的すぎたため、研究開発を継続する意欲がなかった。その理由は、この内分泌療法が当時はまだ非常にニッチな治療法だったからです。もしそれが乳がんの治療のために開発されたのであれば、その薬の売上は非常に少ないだろう。同社は、これは商業的に実現可能ではないと考え、あまり多くのリスクを負うつもりはなかった。最終的にICIは研究を中止することを決定した。

しかし、この化合物を最初に合成したドラ・リチャードソンと彼女の上司アーサー・ウォルポールは、この薬が数え切れないほどの命を救う抗腫瘍薬として開発される可能性があると固く信じていました。そのため、彼らは半地下での秘密研究を続けることにしました。彼らは昼休みと午後のお茶の時間を利用して、暗い地下室で動物実験を行っていた。リチャードソンは他のプロジェクトに異動させられていたにもかかわらず、実験に必要なタモキシフェンを合成する時間を見つけた。数か月にわたる秘密研究の後、ウォルポールはタモキシフェンの抗がん効果を確信するようになり、ICIに最後通告を出した。タモキシフェン研究プロジェクトを正式に承認しなければ辞任するとのことだ。ウォルポールは当時、生殖内分泌学研究の分野の権威であり、ICI における彼の影響力は過小評価できないものでした。同社のリーダーたちはこのプロジェクトの見通しを真剣に再考しなければならなかった。結局、彼らの粘り強さもあってプロジェクトは継続され、一方でウォルポールは乳がんの治療にタモキシフェンを使用するという別のプロジェクトも推進した。

その後、研究チームは乳がんの治療にタモキシフェンの臨床試験を実施し、良好な結果を確認した。 1973年、タモキシフェンは英国で発売されました。タモキシフェンは主に進行性乳がんの緩和治療に使用されており、当初は市場規模が限られていたものの、その後クレイグ・ジョーダンの参入により研究に新たな進歩がもたらされました。彼は、タモキシフェンがエストロゲン受容体に結合し、それが乳がん細胞の増殖を抑制する分子メカニズムを解明しただけでなく、数々の重要な臨床試験に参加・推進し、乳がんのさまざまな段階の治療におけるタモキシフェンの有効性を検証し、手術、早期乳がんの補助化学療法、乳がんの予防へのタモキシフェンの応用を拡大しました。ジョーダンの研究はタモキシフェンの応用の可能性を大きく広げたため、彼は「タモキシフェンの父」として知られています。

それ以来、タモキシフェンはニッチな薬からベストセラーの薬へと変化しました。リチャードソン氏とウォルポール氏の粘り強さと努力がついに実を結んだ。彼らは乳がん患者に新たな治療の希望をもたらしただけでなく、世界的な乳がんの予防と治療に消えることのない貢献をしました。

ドーラ・リチャードソンの失踪

タモキシフェンの輝かしい歴史の中で、ドラ・リチャードソンは一度忘れ去られ、彼女の物語は会社のアーカイブに埋もれていました。

2000 年、ヴィヴィアン・クィルクという医学史の博士研究員が慢性疾患の薬の歴史を研究していたとき、偶然ドラ・リチャードソンという名前に出会いました。当時、ICIの医薬品事業部門はアストラゼネカと合併していたが、関係するアーカイブ資料はICI本社に残っていた。彼女は情報を調べるためにここに来ましたが、記録保管担当者は彼女に「ノルバデックスの歴史」と題する貴重な70ページの文書を渡しました。ノルバデックスはタモキシフェンの最初のブランド名です。リチャードソン氏が1980年に退職した際に書いたこの文書には、タモキシフェンの研究に対する彼女の思いや将来への希望が詳細に記されている。この文書は公表されることはなかった。彼女はそれを、何年にもわたる手書きのメモとともに、当時の会社の記録保管担当者に渡しただけだった。残念なことに、申請手続きにおける事務上のミス（「ノルバデックスの歴史」というキーワードが含まれていなかった）により、この文書は過去20年間、世界に知られずにいました[4]。リチャードソン氏も 1988 年にこの技術プロセスを紹介する短い論文を執筆しており、これも会社のアーカイブに封印されています。現在、これらの文書が明るみに出たことにより、タモキシフェンの開発に関するリチャードソンの物語がようやく語られることになった。

ノルバデックス文書の歴史 |出典: losttwomenofscience.org

ドラ・リチャードソンは1919年にロンドン南部のウィンブルドンで生まれました。彼女は10代の頃、病院で死にゆく祖母を見舞いました。おそらく彼女は化学薬品が癌を治療できるという希望を感じ、化学者になろうと決心したのでしょう。彼女は自身の才能と家族のサポートにより、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジ（UCL）で化学を学ぶことができました。戦争と女性に対する抑圧の時代であったにもかかわらず、彼女は学業を続け、1941年に卒業しました。彼女はその後 1958 年に博士号を取得しました。当時、女性化学者が職場で活躍する機会はほとんどありませんでした。 2年間のたゆまぬ努力の末、彼女はついにICIで貴重な地位を獲得し、ウォルポールの指導の下、不妊研究部門で働き、ホルモンと密接に関係する不妊治療薬や癌治療薬の研究開発に従事しました。

リチャードソンは本当に素晴らしい人です。当時の科学研究の仕事では、女性は一般的に些細な補助的な仕事しかできなかったが、リチャードソンはプロジェクトで唯一の女性メンバーであり、化学合成を担当していた。この才能ある有機化学者は、タモキシフェンの合成に成功しただけでなく、その対応する異性体 ICI 47,699 を単離しました。彼女は2つの分子の詳細な薬理学的特性評価を実施し、驚くべきことに、それらが正反対の薬理作用を持つことを発見しました。タモキシフェンは顕著な抗エストロゲン活性を示し、ICI 47,699はエストロゲン特性を示しました[5]。さらに、リチャードソンはタモキシフェンの2つの重要なヒドロキシル化代謝物、4-ヒドロキシタモキシフェンと3,4-ジヒドロキシタモキシフェンを明らかにしました。ラット、マウス、乳がんの腫瘍細胞質におけるリガンド結合アッセイでは、これらのヒドロキシル化代謝物は、天然エストロゲンであるエストラジオールと同等の結合親和性を示しました。この発見は当時の科学文献では前例のないことであったため、関連する研究結果が発表された際に、リチャードソン博士は実験結果の正確さが希釈誤差によるものではないことを確認するために測定を繰り返すよう求められました。[6]これら 2 つの重要な薬理学的発見は、その後の生体内実験に確固たる理論的裏付けと実験的基礎を提供します。

タモキシフェンの開発過程全体を振り返ると、リチャードソン氏が薬の使い方が上手いだけでなく、深い洞察力と先見の明のある考え方も持っていることが容易に分かります。彼女は、医学がどこへ向かうのか、そしてそれを臨床実践に最もうまく応用するにはどうすればよいのかを思慮深く考えています。

リチャードソンは非常に謙虚で無私な科学者でした。彼女は他の化学者とは異なり、新薬を開発した後、積極的に新薬を宣伝したり、さまざまな学会に頻繁に出席したり、講演したりすることはありませんでした。それどころか、彼女は黙々と無私無欲に働くことを好み、生涯を通じて ICI で誠実に職務を遂行しました。彼女は、タモキシフェン治療を受けて乳がんを克服した患者から感謝の手紙を受け取るたびに子供のように喜びましたが、個人的な名声や富を最優先にすることは決してありませんでした。さらに、当時の社会環境では、女性科学者が男性科学者と同等の待遇や認知を得ることが難しい場合が多かった。そのため、リチャードソンはタモキシフェンの開発に極めて重要な貢献をしたにもかかわらず、彼女の名前は徐々に忘れ去られていった。現在、彼女の名前はタモキシフェンの特許にのみ記載されています。

追記

幸運なことに、リチャードソンさんは亡くなる前に、タモキシフェンが女性の健康に及ぼす重大な影響と、ICI がタモキシフェンから得た莫大な経済的利益を目の当たりにしました。しかし、上司のウォルポールは彼女の仕事の全体像を把握できず、退職後まもなく亡くなった。ウォルポールの故郷には、この偉大な科学者を記念して「ウォルポール・ウェイ」と名付けられた道路があります。

今日の科学的成果は、多くの場合、集合知の成果です。有名な大物であろうと、静かに貢献する小さな人々であろうと;才能のある女性であろうと、勤勉な男性であろうと、彼女たちの貢献は歴史の記録に公平に記録されるべきである。タモキシフェンの歴史を回想した著書の中で、ジョーダンは「歴史は前進するが、それは回想によって書かれる」と書いている。[7] おそらく彼はリチャードソンの肩の上に立って歴史を振り返っていたのだろうが、彼の足元にある確固たる地盤を無視してはならない。

忘れてはならない科学者であるドラ・リチャードソンは、その卓越した才能、無私の献身、そして忍耐力で人類の健康に消えることのない貢献を果たしました。彼女は私たち全員の尊敬と記憶に値する。

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