「一つの薬で複数の病気を治す」はもはや伝説ではないのか？ 「万能薬」が現実になるかも！

□ 馮 燕、サイエンスタイムズ記者 王 俊

一つの薬で複数の病気を治せたらどんなに素晴らしいことでしょう。この夢は本当に実現するかもしれない。中国科学院分子細胞科学卓越センターの王勝氏の研究グループは、多標的・多機能性薬剤を設計するための新しい方法を提案し、複雑な精神疾患に対する薬剤開発に新たなアイデアを提供した。研究結果は3月28日、国際的に著名な学術誌「Cell」に掲載された。

従来の製薬パラダイムは、副作用を避けるための選択性に重点を置いており、通常は「1 つの分子、1 つのターゲット、1 つの疾患」戦略を採用しています。しかし、精神疾患として現れる躁病、うつ病、双極性障害などの複雑な多因子疾患の場合、1 つの薬では複数の症状をカバーできないことが多く、複数のターゲットに同時に作用できる薬の開発が重要になります。このような多標的、多機能の薬剤をどのように設計するかは、科学界において常に大きな課題となっています。

レムデシビルコロナウイルス治療薬とターゲット（ギャラリーの著作権画像、転載や使用は著作権紛争を引き起こす可能性があります）

研究者の王勝氏の見解では、薬物と標的の関係は鍵と錠前のようなものである。坤が海底に潜り、彭が空に舞い上がるのと同じように変化に富んだ新しい分子を設計できれば、異なるロックコアに遭遇したときに、異なる形で異なる受容体ターゲットに結合し、受容体の活動を調節して、同時に病気のさまざまな症状を緩和することができます。これに触発されて、王勝の研究グループはこの「マスターキー」に挑戦し、2つの異なる「ロックコア」を特定しました。王勝の研究グループは、受容体構造薬理学に関する長年の研究に基づき、セロトニン受容体ファミリーの作動薬リガンドは「上方に伸びた」結合状態をとる傾向があり、拮抗薬リガンドは「下方に曲がった」結合状態をとる傾向があることを発見しました。つまり、「上方向に伸びる」ことと「下方向に曲がる」ことの両方が可能な可変の「鍵」を設計できれば、これら 2 つの「ロック」を同時に開けることができるのです。

王盛氏の研究グループは「穴」のさまざまな形状を解明した後、計算生物学者に依頼し、プログラムを使用して、2つの薬物構造を変形させながら同時に接続できる化学的な「骨格」を見つけ出しました。セロトニンは、脳活動のほぼすべての側面に影響を与える、広く研究されている神経伝達物質です。セロトニン1A受容体とセロトニン2A受容体に基づくと、候補化合物は220万個あります。異なる基準で審査を繰り返した結果、24万件以上が選ばれ、24万件の中から4,537件が選ばれ、4,537件の中から296件が選ばれ、296件の中から10件が選ばれ、10件の中から2件が選ばれ、2件の中から1件が選ばれました。

王勝の研究グループは、セロトニン1A受容体と2A受容体に基づいた代表的なマルチターゲット分子IHCH-7179を設計しました。 IHCH-7179 は、セロトニン 2A 受容体に結合すると、「下向きに曲がって」深いポケットに潜り込み、このタイプの受容体の活動を阻害し、精神病患者の躁病および幻覚症状を抑制します。代わりに、IHCH-7179 はセロトニン 1A 受容体に結合することで「上方に伸び」、このタイプの受容体を活性化し、精神疾患患者の認知機能を改善する役割を果たします。

この「220万分の1」の化合物IHCH-7179は、まさに期待通りのものでした。王勝の研究グループは、統合失調症と認知症をシミュレートしたさまざまな前臨床動物モデルを使用して、マウスのセロトニン2A受容体に拮抗して精神病の症状を抑制し、セロトニン1A受容体を活性化して統合失調症と認知症のマウスの認知機能を改善できることを発見しました。これは、マルチターゲット分子の多様な機能活動と潜在的な臨床応用価値を裏付けています。

論文の共同責任著者で中国科学院上海薬物研究所の研究員である徐華強氏は、中枢神経系の薬が明確に標的に基づいて設計されたのは世界初であり、構造生物学の今後の発展の方向でもあると述べた。

王勝氏は、この方法を用いて設計された統合失調症治療のための多標的薬が現在上海製薬と共同で開発中であり、今年後半に臨床試験に入る予定であることを明らかにした。より効果的なターゲットと組み合わせることで、制御可能な分子に変わります。