あなたは社交的な人ですか、それとも社交恐怖症ですか?あなたの腸に決めさせてください?

ここ数十年で、科学者たちは腸と脳が強力な相互作用を持っていることを認識するようになった。例えば、特定の種類の腸潰瘍はパーキンソン病患者の症状の悪化と関連していると言われています。臨床医は、注意欠陥多動性障害（ADHD）や自閉症スペクトラム障害（ASD）などの神経発達障害の患者では胃腸障害がより一般的であることも長い間知っていました。

「脳が腸に影響を与えるだけでなく、腸も脳に大きな影響を与える可能性がある」とニューヨーク大学ランゴーン・ヘルスの小児消化器科医、カラ・マーゴリス氏は言う。しかし、解剖学的に分離されたこれら 2 つの臓器が互いにどのように影響し合うのかは正確にはわかっていません。

11月初めにPLOS Biology誌に発表された論文で、研究者らは、腸内細菌叢を欠くゼブラフィッシュは、腸内に細菌叢が定着しているゼブラフィッシュに比べて社会性がはるかに低く、脳の構造もこの違いを反映していることを発見した。今年9月下旬にBMC Genomicsに掲載された別の関連論文でも、腸内細菌叢の影響を受けるニューロンの分子特性について説明されている。

オレゴン大学の分子生物学者であり、今回の研究の主任研究者の一人であるフィリップ・ウォッシュボーン氏は、過去20年間、自閉症と社会的行動の発達に関与する遺伝子を研究してきた。彼と研究チームは、社会的な行動を示し、最初の選択肢であるマウスよりも繁殖が速くて簡単な新しいモデル生物を探していました。 「魚でもこれができるの？」彼は思い出して、「魚でそれを定量化して、魚がどれだけ友好的であるかを測定するための何らかのパラメータを考え出せるかどうか試してみましょう」と言いました。

不妊魚の物語

ゼブラフィッシュは長い間、遺伝子研究に広く使用されてきました。彼らは繁殖が早く、本来社会的な生き物です。生後2週間後、ゼブラフィッシュは4匹から12匹の群れで泳ぎ始めます。ゼブラフィッシュは成体になるまで透明なので、研究者は解剖することなく内部の発達を観察することができるが、これはマウスなどの哺乳類モデルでは不可能である。

研究チームが実験に使用した胚は、腸内細菌叢を欠いた「不妊」ゼブラフィッシュから採取されたものだ。魚が孵化した直後、研究者らは健康な腸内細菌の混合物を魚の一部に接種した。残りの魚は1週間後にワクチン接種を受けたため、発育初期の「不妊」段階にあった。

出生時に細菌を接種されたゼブラフィッシュは、予想通り生後約15日目に群れを作り始めたが、無菌状態で発育を開始したゼブラフィッシュは「驚いたことに群れを作らなかった」と、オレゴン大学の神経科学者で研究論文の著者の一人であるジュディス・アイゼン氏は述べた。その後、これらの魚に腸内細菌を接種しても、同世代の魚と同じレベルの社会性を獲得することはできなかった。

アイゼン、ウォッシュバーン、および彼らのチームは魚の脳を研究し、2つのグループの魚の脳の構造に明らかな違いがあることを発見した。生後1週間を「無菌」状態で過ごしたゼブラフィッシュでは、魚の社会的行動に影響を与える前脳ニューロンのクラスター間の相互接続がより顕著になったことが示された。同時に、この細胞クラスター内のミクログリアの数も大幅に減少しました。ミクログリアは脳内のゴミを除去する役割を担う神経免疫細胞の一種です。 「これは神経系における大きな変化だ」とアイゼン氏は語った。

線は、特別な実験用水槽内でゼブラフィッシュがたどる経路を示しています。通常の微生物叢で育てられた魚（上図）は、仕切りの反対側にいる魚に近づくために、水槽内の透明な仕切りの近くでより多くの時間を過ごしました。しかし、「無菌」環境で飼育された魚（下図）は社交性が低く、泳ぎ方も無秩序でした。 （画像出典：原論文）

研究チームは、健康な腸内細菌がゼブラフィッシュの脳内のミクログリア細胞の活発な成長を何らかの形で促進しているという仮説を立てた。そして、発達の特定の重要な時期に、これらのミクログリアは庭師のように働き、ニューロンの乱雑に枝分かれした枝を刈り込みます。これらの枝を刈り込むミクログリアがなければ、魚の脳内の社会性ニューロンは、手入れされていない茂みのように絡まり合って生い茂ってしまうだろう。腸内細菌がどのようにして発達中の脳に信号を送り、こうした効果を生み出すのかは不明です。細菌は多種多様な化学物質を放出しており、理論上は十分に小さい化合物であれば血液脳関門を通過できる。しかし、免疫細胞が腸と脳の間を移動する際にシグナル分子を運んだり、特定のシグナルが迷走神経に沿って腸から脳に伝わったりする可能性もあります。

他の社会性動物の腸内細菌

同じメカニズムが人間を含む他の脊椎動物でも働いている可能性がある。コミュニティは動物界における一般的な生存戦略です。 「これは進化的に保存された行動です」とカリフォルニア工科大学の生物学者リヴィア・ヘッケ・モライス氏は言う。

今年11月にフロンティアーズ・イン・マイクロバイオロジー誌に掲載された論文で、研究者らはプエルトリコ沖のサンティアゴ島でアカゲザルの群れから糞便サンプルを採取し、お互いの毛づくろいに費やす時間の長さとパートナーの数を社会能力の指標として用いた。研究では、宿主免疫に有益な細菌（フェカリバクテリウムやプレボテラなど）は社会性がより優れたアカゲザルの糞便中に多く存在するのに対し、典型的な病原細菌である連鎖球菌は非社交的なアカゲザルの糞便中に多く存在することが判明した。同時に、自閉症の人間では減少している腸内細菌のいくつかの属も、非社交的なマカクザルでは減少していた。

しかし、この論文では、社会能力がマカクザルの腸内細菌叢に影響を与えるのか、腸内細菌叢が社会能力に影響を与えるのか、あるいは両者が相互に影響し合うのかは明らかにされていない。しかし、ウォッシュバーン氏とアイゼン氏が以前、マウスの社会性ニューロンがゼブラフィッシュのものとほぼ同一であることを発見したことは、ゼブラフィッシュの腸内細菌叢が社会性能力に与える影響が哺乳類でも同じように起こる可能性があることを意味しているのかもしれない。 「魚やネズミに同じ種類の細胞が見つかるのであれば、人間にも同じ種類の細胞が見つかる可能性が高い」とウォッシュバーン氏は言う。

ゼブラフィッシュの画像を見る ゼブラフィッシュは通常、生後約 2 週間で群れをなして社会化を始めます (クレジット: リン・ケッチャム/オレゴン大学)

しかし、モラエス氏は、ゼブラフィッシュもマウスも人間にとって完璧な類似物ではないと警告している。魚とネズミの神経経路は多少異なり、それぞれの種には異なる化学信号を発する可能性のある独特の腸内細菌叢がある、と彼女は述べた。それにもかかわらず、この原理はさまざまな生物群に広く適用できると考えられます。さまざまな微生物によって生成される化学物質が、ゼブラフィッシュ、マウス、人間、その他の動物の脳内のミクログリア細胞の数に影響を及ぼす可能性は残っているとアイゼン氏は述べた。しかし、異なる種を直接混合することは危険であり、モデル生物は「人間と全く同じではない」ことにも同意した。

腸内細菌叢の多様性

将来的には、アイゼン氏、ウォッシュバーン氏、そして彼らの研究チームは、ゼブラフィッシュの腸内細菌がどのようにして脳に信号を送るのかを正確に解明したいと考えている。彼らはまた、腸への早期介入によって脳の発達を正常に戻すことができるかどうかを理解するために、神経発達の敏感期がどれくらいの長さなのかを判定したいと考えています。最終的には、たとえ困難であっても、この研究によって、神経発達障害が集団内でどのように発生するのかをより深く理解できるようになることを研究者らは期待している。

「問題は、この仮説を人間でテストする必要があることです」とマーゴリス氏は言う。「そして、それは難しいのです。」人間の乳児に対する腸内介入の臨床試験を計画するのは難しいだろう。なぜなら、自閉症スペクトラム障害などの症状は、子どもが7歳以上になるまで診断されないことが多く、それはおそらく幼児への介入が効果を発揮するための重要な時期が過ぎてからずっと後だからである。

しかし、2017年に7歳から16歳の自閉症スペクトラム障害の子供18人を対象に実施された臨床試験では、一定量の標準化されたヒト腸内細菌叢を経口または直腸投与する10週間の微生物移植療法の後、子供たちの自閉症スペクトラム障害関連行動に顕著な改善が見られ、治療終了から8週間以内に病気の回復は見られなかったことが示されました。これは、介入の期間が予想よりも長いことを示唆している可能性があります。

この臨床試験で使用された標準化されたヒト腸内細菌叢は、健康な個人の糞便を出発材料として調製されましたが、同じ種内であっても、個人によって細菌叢は大きく異なる場合があります。あらゆる点で同一に見える二人でも、腸内細菌叢は 70% 以上異なる可能性があります。マーゴリス氏は、個人のマイクロバイオームを観察するだけでは神経発達障害を診断するには不十分だと言う。 「自閉症のマイクロバイオームはひとつだけというわけではありません。」ウォッシュバーン氏にとって、もし人間が腸内細菌に敏感になる発達期を持っているとしたら、その時期に介入することはほぼ不可能だろう。 「我々は特効薬に近づいているとは思わない」と彼は言う。しかし、腸が脳に与える影響を少しでも説明できれば、この非常に複雑な人間の謎を解明するのに役立つかもしれない。今のところはそれで十分だと彼は言った。