タンパク質を“遊ぶ”“シニアスタイリスト”？ジェネレーティブ AI が初めて新しい抗体を設計しました。

タンパク質設計の分野は新たなマイルストーンに到達しました。

ワシントン大学の生化学教授デビッド・ベイカー氏とその協力者による「神の手」チームは、生成型人工知能（AI）技術を初めて使用して新しい抗体をゼロから設計し、抗体療法をまったく新しいレベルに押し上げました。

この研究により、AI主導のタンパク質設計が数千億ドル規模の治療用抗体市場に導入される可能性が浮上したとネイチャー誌は報じている。

図 |抗体（ピンク）がインフルエンザウイルスのタンパク質（黄色）に結合します（想像図）。 (クレジット: Juan Gaertner/サイエンスフォトライブラリー)

「原子レベルで正確な単一ドメイン抗体の新規設計」と題された関連研究論文が、プレプリントウェブサイト bioRxiv に掲載されました。

「これは非常に有望な研究であり、人工知能によるタンパク質設計ツールを新しい抗体の作成に応用する上で重要な前進を示すものだ」と、英国オックスフォード大学の免疫情報学者シャーロット・ディーン氏は述べた。

抗体設計をより迅速かつ容易に

抗体は、病気に関連するタンパク質に強力に結合できる免疫分子です。これらを作製する従来の方法では、動物に免疫を与えたり、多数の分子をスクリーニングしたりする必要があり、費用も時間もかかります。

こうした高価なAIツールを短絡させることができれば、「抗体を設計する能力を民主化」できる可能性があると、ワシントン大学の計算生化学者で論文の共同筆頭著者であるナサニエル・ベネット氏は言う。

本研究では、研究チームはRFdiffusionとRoseTTAFold2ネットワークを使用し、コンピューターシミュレーションと実験検証を経て、新しい抗体VHH （シングルドメイン抗体、重鎖抗体の可変重鎖）の設計に成功しました。

研究チームは設計プロセス全体を通じて、抗体と標的との相互作用を十分に考慮し、最適な結合効果の実現に努めました。

論文によると、RFdiffusionとRoseTTAFold2ネットワークは抗体設計において重要な役割を果たし、抗体構造の設計と予測を実現し、新しい抗体の生成の基礎を提供します。

その中で、RF拡散ネットワークは主に、特に特定の抗原エピトープに対する新しい抗体構造を設計するために使用されます。ユーザーが指定した抗原エピトープに基づいて結合能力を持つ抗体構造を設計できます。

RFdiffusion ネットワークは、AlphaFold2/RF2 のタンパク質バックボーンに基づいて、一連のトレーニング プロセスを使用してタンパク質構造を予測および最適化します。

トレーニング中、ネットワークは一連の手順を実行してノイズの多いタンパク質構造を検出し、ノイズが除去された構造を予測します。これらの手順により、ネットワークは特定の抗原エピトープに適合するように抗体構造を学習し、最適化できるようになります。

トレーニングと最適化のプロセスを通じて、ネットワークは高い結合親和性を持つ抗体構造を生成し、特定の抗原を認識して結合できるようになります。

図 |抗体設計のための RF 拡散の概要。 （出典：本論文）

RoseTTAFold2 ネットワークは主に抗体構造、特に抗体抗原複合体内の抗体構造を予測するために使用されます。設計された抗体構造と抗原の結合モードが予想どおりであるかどうかを確認するのに役立ちます。

RoseTTAFold2 ネットワークは、Transformer ニューラル ネットワーク アーキテクチャに基づいて、大量のタンパク質構造データを使用してトレーニングされます。タンパク質配列に対して配列ごとの予測を実行し、完全に新しいタンパク質の 3D 構造を取得します。

図 |微調整された RoseTTAFold2 は、実際の複合体とデコイ複合体を区別できます。 （出典：本論文）

図 |抗体モノマー予測における微調整された RoseTTAFold2 と IgFold の比較。 （出典：本論文）

設計された抗体の構造を予測することで、研究チームは抗体と抗原の相互作用をより深く理解し、設計の合理性と有効性を検証することができます。

全体として、抗体の構造を設計および予測することにより、RFdiffusion および RoseTTAFold2 ネットワークは、新しい抗体の革新と検証に重要なサポートを提供します。

人工知能によって設計された抗体は使用できるか？

このアプローチを使用して、研究チームは、いくつかの細菌およびウイルスのタンパク質（インフルエンザウイルスが細胞に侵入するために使用するタンパク質など）の特定の領域と、がん治療薬の標的を認識する何千もの抗体を設計しました。

その後、研究チームはこれらの設計のサブセットを研究室で作成し、分子が正しい標的に結合するかどうかをテストして、抗体の驚くべき有効性を検証しました。

例えば、表面プラズモン共鳴 (SPR) などの技術により、VHH の標的抗原への結合能力を検証できます。実験結果では、設計された VHH が標的抗原に特異的に結合し、一定の結合親和性を示すことが示されました。

さらに、X 線結晶構造解析やクライオ電子顕微鏡法を使用して、VHH と標的抗原の複雑な構造を解明することもできます。構造解析の結果、設計されたVHHは標的抗原と特異的な結合モードを形成し、VHHの主要残基は抗原エピトープと特異的に相互作用し、設計された抗体が標的抗原に結合する能力を持つことがさらに証明されました。

最後に、研究チームはSPRなどの技術を使用して、VHHと標的抗原の結合親和性を検証しました。結果は、設計された VHH と標的抗原の間に一定の結合親和性があり、その親和性値は両者間の結合強度と安定性を反映していることを示しました。

上記の結果は、設計された抗体のさらなる応用と開発のための重要な実験的基礎とサポートを提供します。

しかし、この研究にはいくつかの限界もあります。まず、設計された VHH は、結合親和性と特異性の点でさらに最適化および改善する必要があります。第二に、設計されたVHHは主に単一の抗原に対して検証されており、複数の抗原や複雑な疾患に対する治療効果はまだ検証されていません。さらに、抗体の免疫原性、安定性、生産コストについてもさらなる研究と解決が必要です。

可能性に満ちたタンパク質設計

近年、デビッド・ベイカー氏のチームはタンパク質設計の研究に力を入れており、目覚ましい成果を上げています。

写真: デビッド・ベイカー

2021年8月、チームは完全に無料の新しいディープラーニングツール「RoseTTAFold」を開発しました。これは、AlphaFold2に匹敵する超高精度のタンパク質構造予測を備えているだけでなく、より高速で、必要なコンピューター処理能力も少なくなります。

2021年11月、研究チームはAlphaFold 2とRoseTTAFoldをさらに組み合わせ、タンパク質間複合体の構造を予測することに成功しました。

昨年4月、サイエンス誌に掲載された論文で、彼らは強化学習を使用して新しいタンパク質設計ソフトウェアを設計する方法を紹介しました。この方法で合成されたタンパク質は、マウス内でより効果的に有用な抗体を生成することができます。この画期的な成果はワクチンの分野に貢献するだろうと研究者らは言う。

同社は昨年7月、人工知能によるタンパク質構造予測システム「RoseTTAFold」を開発し、AlphaFoldに匹敵し、タンパク質構造だけでなくタンパク質複合体の構造も予測できると主張した。その後、RFdiffusion のクラウド バージョンもリリースされ、カスタマイズされたタンパク質が主流の科学研究コミュニティにもたらされました。

昨年12月、研究チームはネイチャー誌に論文を発表し、人工知能技術によって高親和性タンパク質をゼロから設計できることを実証した。これにより、科学者が病気の検出や治療に使うより安価な抗体の代替品を開発できる可能性が高まった。

優れた科学研究には、確かな技術だけでなく豊かな想像力も必要です。

将来、抗体やタンパク質の設計分野は無限の可能性に満ち、人類の健康と医療に新たな希望をもたらすかもしれません。

参考リンク:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7