それは現代医学の「聖杯」であり、深海の暗殺者の「隠し武器」でもある。

2023年「中国科学普及青年スター創出コンテスト」の受賞作品

著者: Guo Kai、Li Yuan

広大な海には、一年中海底に棲み、滅多に外に出ず、“毒隠し武器”を巧みに使いこなすことで有名な一派、巻貝一派が存在する。この宗派のメンバーは夜間に活動し、昼間は隠れています。カモフラージュが得意で、海底の砂の中に潜んでいることが多いです。敵に遭遇すると、突然「毒矢」、つまりイモガイの毒素を含んだ毒針を発射します。ダーツが当たった相手は即座に麻痺し、降参します。巻貝流の行動は隠密かつ凶悪であり、裏社会の人々はそれを恐れている。

イモガイ科のさまざまな種。出典：参考文献[1]

イモガイ学校には毒作りの名人を含む専門家がたくさんいます。その中でも、土紋イモガイが使用する隠し武器はユニークです。グラウンドコーンスネイルは、スピーディアドベンチャーのような水中で非常に速く泳ぐ魚をターゲットにします。放出される隠し武器は、敵を素早く麻痺させて遠距離から動けなくし、毒矢で殺すことができます。 「十歩ごとに魚を一匹殺し、千里先にも何の痕跡も残さない」という、まさに冷酷な人物です。

興味深いことに、このユニークな秘密兵器は、実は私たち全員がよく知っている薬物の一種、インスリンです。

Conus geochelone の狩猟魚。出典：ネイチャーケミカルバイオロジー[2]

この隠された武器は、人間の科学者の間で大きな関心を呼び起こしました。これはどのような動物インスリンであり、その毒はどれほど強力でしょうか?科学者たちは、イモガイが分泌する毒液からこのインスリン、Con-Ins G1を抽出し、特定しました。 Con-Ins G1 の効力を検証するために、研究者らは Con-Ins G1 を健康なゼブラフィッシュに注入し、ゼブラフィッシュの血糖値を分析しました。結果は、ゼブラフィッシュの血糖値が急激に低下したことを示しました。ゼブラフィッシュの周囲の水の中にCon-Ins G1を放つと、それまで元気いっぱいに活動していたゼブラフィッシュはすぐに無気力になり、動かなくなってしまいました。

Conus geois インスリン Con-Ins G1 を使用したゼブラフィッシュのテスト。画像出典：Nature Chemical Biology[2]

興味深いことに、科学者たちは研究を通じて、イモガイの仲間の中には、虫や軟体動物を捕まえるのが得意な種もいれば、釣りが得意な種もいることを発見しました。魚を捕食するイモガイの Con-Ins G1 のみが魚のインスリンタンパク質配列に最も近いだけでなく、ヒトのインスリンタンパク質配列とも多くの類似点を持っています。このことは科学者たちをさらに魅了している。糖尿病治療薬の「聖杯」であるインスリンファミリーは、実は水中ハンターたちの独自の秘密兵器なのだ。

これは予想外ですが、合理的でもあります。インスリンは典型的な両刃の剣の薬です。このユニークな効果は、インスリンが初めて発見された 100 年前にまで遡ることができます。 1922年、カナダの外科医バンティングと薬理学者マクラウドが率いるチームが、牛の膵臓から低血糖作用のあるインスリンを抽出しました。しかし、初期に抽出されたインスリンには不純物が多く含まれており、効能が不安定で、化膿性感染症などの毒性副作用もあった。生化学者のクリップが加わってから状況は急速に改善した。クリップはインスリンを精製するプロセス技術を解明し、高純度で安定した効能を持つインスリンを開発しました。これにより糖尿病治療に革命が起こりました。

しかし、この段階でクリップ氏はウサギを使った動物実験で、インスリンの過剰投与や不適切な使用タイミングが危険な低血糖を引き起こし、麻痺やけいれんなどの軽度の症状、さらにはショックや死を引き起こす可能性があることを発見した。これは後に「インスリンショック」と呼ばれるようになりました。そのため、このような事態を防ぐために、看護師は緊急時に糖尿病患者にインスリン注射をする際に、糖分の多いオレンジジュースを一杯用意しておくことになります。 1920 年代にインスリンが初めて臨床診療に導入されたとき、アガサ・クリスティの小説の筋書きに似た事件がすでに起こっていました。インスリンを使って殺人を犯した人がいたのです。

インスリン研究開発チームの重要なメンバーであるバンティング氏（左）とクリップ氏（右）。画像出典：参考文献[3][4]

ところで、イモガイの隠れた毒兵器であるコンインスG1が科学者の間でなぜ人気があるのでしょうか?構造的には、インスリンは A 鎖と B 鎖の 2 つの鎖で構成されたタンパク質であることがわかります。各鎖には複数のアミノ酸が含まれています。これらのアミノ酸が長い鎖に繋がると、アミノ酸残基と呼ばれ、形成された長い鎖はポリペプチド鎖と呼ばれます。科学者たちは、ヒトのインスリンと比較して、Conus geois のポリペプチド鎖の B 鎖には C 末端配列が欠けていることを発見しました。常識的に考えれば、このような欠失は、壊れた鍵が対応する錠前を開けられないのと同様に、インスリンが体内でインスリンに作用する受容体タンパク質に結合する能力の大幅な低下につながるはずです。しかし、Con-Ins G1 と受容体タンパク質を用いた実験ではこの状況は発生せず、Con-Ins G1 は血液中で 2 ～ 8 個のインスリンモノマーの凝集を示さなかった。後者はインスリンオリゴマー化としても知られ、血糖値を下げるインスリンの効力に影響を及ぼし、科学者がインスリン治療において克服したいと常に考えてきた治療上の欠陥でもある。この目的のために、科学者は研究の中で多くのインスリン相同体を開発してきましたが、インスリンの受容体タンパク質への結合に影響を与えずにインスリンオリゴマー化を克服できる理想的な薬剤は未だ見つかっていません。 Con-Ins G1 の発見は科学者に大きなインスピレーションを与えました。科学者たちは、配列の比較を通じて、Con-Ins G1 の配列にいくつかの独特なアミノ酸残基の変化があることを発見しました。この情報に基づいて、研究者らは新しいインスリン相同体であるミニIns G1を設計しました。これは実験でうまく機能し、インスリン作用の新しいシグナル伝達経路を示しているように思われます。

イモガイ、ゼブラフィッシュ、ヒトのインスリン配列の比較分析。出典：ネイチャーケミカルバイオロジー[2]

科学者たちをさらに興奮させているのは、毒使いが得意なイモガイ教団は、大勢の隊列と多くの弟子を擁し、その毒の秘められた武器はどれも人間の想像を遥かに超えるものばかりだということだ。科学者たちは、これまで研究されてきたイモガイは、イモガイ（Conoideae 上科）の総数のわずか 1%、イモガイ科（種）の総数の 10% を占めるに過ぎないと推定しています。これらの隠れた毒物は、医薬品開発のための重要な資源の宝庫となり、人々の健康に役立つことが期待されています。

いくつかのイモガイ種の体系的な分類と分布。画像出典：Nature Chemical Biology[2]

参考文献:
1. イモガイ Cylindrus、Xiaohongshu、https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9。

2. Laugesen、Sophie Heiden 他。 「捕食動物と病原体からの非従来型インスリン」ネイチャーケミカルバイオロジーvol. 18,7 (2022): 688-697.土井：10.1038/s41589-022-01068-6。

3. 『大成功と損失：バンティングとインスリン』、著者：朱世勝、New Star Press。

4. 栄光と影：インスリンの発見の背後にある伝説、論争、歴史的漂流、NetEase、https://www.sohu.com/a/238079162_456026。