科学の一服 |科学者は細胞を羊のように群れにして何をしようとしているのでしょうか?

プリンストン大学の研究者たちは、電界を利用して細胞を羊のように集団で移動させる装置を開発した。このタイムラプス ビデオでは、顕微鏡下で 8 時間にわたって細胞層が 90 度回転する様子を示しています。

01: 牧羊犬を訓練する

科学者たちは、体内で自然に発生する電気化学信号が細胞の移動、成長、発達に影響を与える可能性があることを長い間知っていました。これは電気走性として知られる現象です。これらの行動は、細胞内の化学物質濃度の違いに対する反応である走化性ほどよく理解されていません。主な障害は、電界に対する細胞の反応を厳密に調べるための実用的なツールが不足していることです。

安価で入手しやすい部品から組み立てられた新しいシステムにより、研究者は培養細胞の動きを信頼性と再現性のある方法で操作および測定できるようになります。プリンストン大学の研究チームは、昨年「Cell Systems」誌に発表した論文の中で、SCHEEEPDOG装置と名付けた装置の組み立てとそれを使用した予備研究について説明した。

主執筆者で博士研究員のトム・ザイデル氏は、電界に対する細胞の反応を研究するために使われてきたこれまでのシステムは「特注で手作りで、再現性に問題があったり、機器の製作が必要だったりして、高価で多くの研究室では手に入らないものだった。私たちは、培養皿にクリップで留められる明確な装置を作るために、ラピッドプロトタイピング法を使いたかった」と語った。 SCHEEEPDOG デバイスには、水平軸と垂直軸に沿って電界を生成するための 2 対の電極が含まれており、電圧レベルは一般的な AA 電池の電圧レベルに近いです。

動物モデルでは、自然電界の方向を逆転させると創傷治癒が阻害される可能性がある一方で、既存の電界を増幅すると治癒が促進される可能性があるという証拠があります。

「個々の細胞レベルでは、まだ探索すべき未知の領域がたくさんありますが、グループダイナミクスの素晴らしい点は、たとえ個人についてすべてを知っていなくても、グループレベルで行動を設計して実用的な結果を達成できることです。」

このタイムラプス ビデオは、8 時間にわたって細胞層内でプログラムされた円運動を行う様子を示しています。左：細胞の顕微鏡画像。中央：移動の軌跡。右：電界の方向の変化

「細胞が感知するのは仮想的な角度であり、これによって完全な円を描くなど、複雑な動きをプログラムすることができる」とコーエン氏は語った。 「これは本当に驚きです。特に何千もの近隣の細胞が命令に従ってこれらのことを行っている場合、これは可能だとは思ってもいなかった驚くべきレベルの制御です。」

タフツ大学再生・発生生物学センター所長のマイケル・レバイン氏は、この研究について「細胞が環境の生体電気的な側面にどのように反応するかについての知識が深まり、生体電気信号に反応する個々の細胞の活動だけでなく、細胞の集団行動にも対処する技術が実証されている。これは、胚発生、再生、がんにおいて見られる相乗効果を物理的な力がどのように発揮するかを理解する上で極めて重要である」と述べた。

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SCHEEEPDOG により、研究チームは研究対象をさまざまな細胞タイプや環境へと拡大しています。大学院生のガウン・シムさんは、細胞接着のレベルの違いが方向性のある細胞移動にどのように影響するかを研究し、損傷した組織の皮膚、血管、神経細胞を再生するための理論的根拠を提供しています。

「これは、さまざまな臨床状況において必要となる可能性のあるあらゆる治癒と再生の第一歩だ」と、この研究の共同筆頭著者であるシム氏は語った。 「私たちは細胞を必要な場所に導く方法を学んでおり、その後細胞が何をするのかを解明することができます。」

02: リードを解く

現実世界で傷が治るとき、細胞レベルで何が起こるのか

これまでの予備研究では、成熟した皮膚細胞を使用すると、電流に反応してマーチングバンドのようなスピードと精度で動くのではなく、むしろ隣の人と手をつないだグループのようにゆっくりと動くことがわかった。

成熟した皮膚には別の問題もあります。細胞の先端が前進すると、細胞は皿から剥がれて死んでしまいます。 「細胞が自然に『やりたい』ことと異なる命令を与えると、綱引き状態になってしまう」とコーエン氏は言う。 「その結果、組織は自ら分裂してしまったのです。」

コーエン氏とシム氏は、細胞間の「握手」が組織が電気的な命令にスムーズに従わないことを妨げているのではないかと考えた。これらの握手は、隣接する細胞をまとめるカドヘリンと呼ばれるタンパク質です。細胞は組織を凝集させて一緒に動くことができるようになりますが、細胞が動く余地がない場合は交通渋滞を引き起こすこともあります。

カドヘリンは結合を完成するためにカルシウムイオンを必要とするため、シム氏はさまざまな量のカルシウムを含む細胞を培養し、電気刺激に対する反応を測定した。彼女は、細胞内のカルシウムが少ないほど、細胞内の液体が多くなり、細胞の動きが速くなることを発見した。 「本当に早かった。本当に驚いた」とシムさんは語った。

細胞接着の基本的なルールを特定した後、研究者は細胞接着の問題を解決する方法を開発しました。シム氏は、高カルシウム溶液の中で皮膚細胞の層を成長させ、正常な結合を実現した。その後、彼女はカルシウムイオンを引き寄せて細胞の握手を断つ化学物質で細胞を処理した。シム氏がカルシウム濃度を下げて電場をかけると、細胞は指示通りに動いた。最終的に、彼女はカルシウム濃度を高く回復させて握手を回復させ、皮膚細胞の層が健康でまとまりのあるものになりました。

03: 草を食べさせよう

細胞移動活性の改善

「コーエン研究室によるこの優雅で刺激的な研究は、直感的ではあるがこれまで知られていなかった教訓をもたらしている。集団で移動する細胞は、相互の凝集力が弱いと、方向の合図に従う可能性が高くなるのだ」とニューヨーク大学の数学・生物学教授アレックス・モギルナー氏は語った。 「この論文は基礎科学というだけでなく、生物医学的にも大きな意味を持っています。私たちは細胞がどのようにこれを行っているのかを問うているだけでなく、細胞を操作してより良く機能させる方法を問うているのです。」

次に、シム氏とコーエン氏は 2D モデルから 3D モデルに移行する予定です。たとえば、人間の皮膚はケーキのようにさまざまな組織で構成されています。これらの技術が 3D 皮膚モデルでどのように機能するかに応じて、同じアプローチが実際の傷にも有効かどうかが結果からわかる可能性があります。多くの組織はカドヘリンの握手を利用して細胞同士を接着しますが、組織が接続された状態を維持する方法は他にもあります。

この研究は、傷の治癒を早めるだけでなく、傷の圧迫を防ぎ、瘢痕を減らすために治癒過程を微調整するのにも役立つ可能性がある。

「私たちは、集団行動を設計するのに、この温かく親しみやすいアプローチを使い始めました。組織が何をしたいのかを理解し、それに合わせていくのです。しかし、それはあまりにも簡単すぎることが判明しました」とコーエン氏は語った。 「時々、細胞はあなたの言うことを聞きたがりません。そして時には、ルールを曲げる必要があるのです。」

参考文献:

[1] Shim G、Devenport D、Cohen D J. ネイティブ細胞の調整を無効にすると、集団細胞移動の外部プログラミングが強化されます[J]。米国科学アカデミー紀要、2021年、118(29)。
[2] Zajdel TJ、Shim G、Wang L、et al. SCHEEEPDOG: 大規模な細胞移動を動的に制御するための電気信号をプログラミングする[J]。細胞システム、2020年、10(6):506-514。 3. えー。
[3] Zajdel TJ、Shim G、Cohen D J. 一緒に来よう：オンチップ生体電気創傷閉鎖[J]。バイオセンサーとバイオエレクトロニクス、2021年、192：113479。

レイアウト: オリジナルエネルギーセル-EAIS

編集：オリジナルエネルギーセル-EAIS

プロデューサー: Primal Cell の Julie