研究により、眠いのに眠らないと DNA が損傷することが確認されました。

人間は人生の3分の1を睡眠に費やしていることは誰もが知っています。同様に、高等動物、下等動物を問わず、神経系を持つ他の生物、さらにはクラゲやミミズなどの無脊椎動物も睡眠を必要とします。

しかし、人間に限らず、他の生物も睡眠中に危険を察知して対応する能力はほぼゼロです。では、なぜ彼らは睡眠を必要とするのでしょうか?睡眠はどのように誘発されるのでしょうか?

(出典: Pixabay)

最近、イスラエルのバル・イラン大学生命科学部多分野脳研究センターのリオル・アッペルバウム教授率いる研究チームは、ゼブラフィッシュと哺乳類において、哺乳類の脳神経は覚醒時にDNA損傷を蓄積し続け、修復のためにPARP1タンパク質をニューロンにリクルートすることを確認した。損傷が一定レベルまで蓄積すると、PARP1 タンパク質が信号を送り、脳を睡眠状態にし、DNA 損傷修復タンパク質を呼び出して修復します。

この点について、アペルバウム教授は「我々の研究結果は、PARP1経路が脳に信号を送って睡眠を誘発し、DNA修復を行い、ニューロンのDNA損傷と修復のバランスを調節できることを示しています。この発見は、睡眠障害、老化、神経変性疾患の関係を説明することができ、将来の睡眠障害関連薬の開発の基礎を築くことができます」と述べています。

「Parp1は睡眠を促進し、ニューロンのDNA修復を強化する」と題された関連研究が、最近の学術誌「Molecular Cell」に掲載された。

なぜ睡眠が必要なのでしょうか?

睡眠は生物の最も脆弱な側面を明らかにすることが多いですが、神経系を持つすべての生物は睡眠を必要としますが、生物によって必要な睡眠時間は異なります。たとえば、野生の象は1日に2時間の睡眠しか必要としませんが、人間は1日に7〜8時間の睡眠を必要とし、フクロウは1日に約17時間の睡眠を必要とします。

これまでの研究では、睡眠は人体のさまざまな臓器の正常な機能にも不可欠であることがわかっています。

たとえば、人間の記憶は睡眠中に完全に形成され、強化されます。人間が眠りにつくと、脳はその日の出来事を再生し、分析し、保存し、記憶の痕跡を残します。同時に、睡眠中の脳の神経変化の程度は、覚醒状態の 2 倍になります。一部の神経経路の信号が強化され、細胞間の新しい接続が形成される一方で、他の神経経路の信号は弱くなり、接続が失われるため、脳内の記憶は、継続的に機能している状態よりもはるかに鮮明になります。

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同様に、皮膚の新陳代謝は睡眠中に最も活発になります。なぜなら、人間が眠ると、筋肉や内臓などの消耗が減り、血管が比較的ボトルネック状態になる一方で、皮膚の血管は完全に開き、血液が皮膚に十分に到達し、栄養を与え、自己修復し、細胞を再生し、それによって皮膚の老化を遅らせることができるからです。美を育む最適な時間である「睡眠」を逃すと、肌は乾燥し、荒れ、くすみ、シワができやすくなり、特に目の周りにはクマができやすくなります。

また、睡眠中には定期的に分泌されるさまざまなホルモンが活発に働きます。成長ホルモンを例に挙げてみましょう。人間は1時間の深い睡眠に入ると分泌がピークに達し、昼間の3倍以上になります。このホルモンは成長を促進するだけでなく、体内の脂肪の燃焼も促進します。逆に睡眠不足や内分泌障害、ホルモン分泌異常があると、気分が不安定になるだけでなく、さまざまな病気を引き起こす原因にもなります。

どうやって疲れを感じて眠りにつくのでしょうか?

これまで、哺乳類の睡眠行動に関する一連の研究が行われ、人間や他の哺乳類の入眠時間、睡眠時間、睡眠の質は主に体内時計と睡眠圧によって制御されていることが明らかになっています。睡眠時間の長さは主に睡眠圧に関係します。つまり、起きている時間が長くなればなるほど、脳に蓄積されるダメージは大きくなり、回復するために休息を取るのに時間がかかります。

しかし、これまでのところ、哺乳類の脳が疲労を感知し、睡眠プロセスを促進するメカニズムは不明のままです。毒性代謝物の蓄積、ニューロンによるエネルギーと高分子の需要の増加、シナプスの数、神経損傷の修復、細胞ストレスなど、一連の仮説のみが提案されています。

さらに、研究では、哺乳類の覚醒時のニューロン活動がニューロン DNA の二重鎖切断を引き起こす可能性があり、ニューロンの DNA 損傷の修復は正常な分裂細胞よりも遅く、損傷が継続的に蓄積されることが示されています。睡眠は DNA 損傷のレベルを軽減します。

そのため、研究者らは、DNA損傷が一定の閾値まで蓄積されることが、哺乳類の睡眠を誘発する「駆動要因」である可能性があると推測している。この仮説を検証するために、アペルバウム教授率いる研究チームはまずゼブラフィッシュを研究し、放射線、薬理学、光遺伝学を通じてゼブラフィッシュの神経細胞のDNA損傷を誘発しました。ゼブラフィッシュが選ばれたのは、透明で、睡眠パターンが人間に似ており、脳が単純で研究しやすいためだ。

（出典：バル・イラン大学）

結果は、DNA損傷が増加するにつれて、ゼブラフィッシュの睡眠の必要性も増加することを示した。同時に、研究者らは、DNA損傷の蓄積が最大閾値を超えると、ゼブラフィッシュは睡眠状態に入り、神経細胞のDNA損傷が減少することを発見した。

同時に、研究者らは、ゼブラフィッシュがDNA損傷を修復するには少なくとも6時間の睡眠が必要であることも発見した。睡眠時間が不十分だと、DNA損傷は完全に修復できず、ゼブラフィッシュは日中も眠り続けます。

DNA 損傷の蓄積は脳の睡眠を促す重要な要因ですが、どのようにして脳を睡眠状態に導き、DNA 損傷を修復するのでしょうか?

タンパク質PARP1はDNA損傷の修復において非常に重要な物質です。細胞内の DNA 損傷部位をマークし、関連する DNA 損傷修復タンパク質をリクルートして損傷部位を修復します。

その後、研究者らは、遺伝的または薬理学的手段によってPARP1の発現を増加させると、ゼブラフィッシュの睡眠が促進され、睡眠依存性DNA損傷の修復が強化されることをゼブラフィッシュで確認した。逆に、PARP1タンパク質の活性を阻害すると、DNA損傷の修復が妨げられるだけでなく、ゼブラフィッシュのニューロンのDNA損傷が閾値を超えても、ゼブラフィッシュは疲れていることに気づかず、睡眠状態に入るようになります。言い換えれば、PARP1 タンパク質は、DNA 損傷を感知して睡眠を促す脳の能力の重要な要因です。

さらに、研究者らはマウスの脳波記録法を用いて睡眠調節におけるPARP1の役割も試験した。結果は、ゼブラフィッシュと同様に、PARP1 活性の阻害によってマウスの睡眠時間と睡眠の質も低下することを示しており、PARP1 が睡眠を推進する役割を果たしていることがさらに裏付けられました。

最後に、アペルバウム教授は、3Dタイムラプス画像を通じて、睡眠中にPARP1タンパク質が染色体のダイナミクスを強化し、DNA損傷の修復を促進できることを確認しました。このプロセスは覚醒状態では不可能です。

(出典: Pixabay)

全体として、この最新の発見は、細胞レベルで睡眠を誘発するメカニズムを詳細に説明し、睡眠障害、老化、神経変性疾患の因果関係を研究するための基礎を築くものとなります。

興味深いことに、オラパリブなどのPARP1阻害剤は、卵巣がんなどの腫瘍疾患の治療薬として世界中で長い間承認されてきました。臨床使用において、これらの薬剤の最も一般的な副作用には、睡眠不足による慢性疲労が含まれます。これは、睡眠における PARP1 タンパク質の「駆動」役割を間接的に確認する可能性もあります。

参考文献:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333?via%3Dihub=#sec3

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203657.htm

執筆者: 朱恒恒

編集者：王 哈哈

レイアウト: 李雪偉