体内のDNAはどこにでも存在し、その一部は腫瘍細胞の邪悪な計画である可能性がある

著者: 劉天通 清華大学医学部

編集者｜陳天珍

DNA は本当に不思議なもので、どこにでもあります。それは空気中に、水中に、そしてさらに人間の体内に存在します。

細胞核内の染色体は、私たちの成長と発達に必要な遺伝物質の完全なセットである DNA を運んでいることがわかっています。高校の生物学が得意な生徒は、ミトコンドリアが独自の DNA セットを持っていることも知っています。ほかに何か？生物学者はさまざまなソースから DNA を分離してきました。
細胞核内の染色体の外側の領域にも DNA があり、細胞核の外側の細胞質にも DNA があり、細胞膜に埋め込まれた長い DNA や短い DNA があります。さらに、人体には完全に自由な状態の DNA が大量に存在し、血液、唾液、尿、脳脊髄液などに広く存在しています。人間の頭からつま先まで、自由 DNA のない場所はどこにもないと言えます。

このDNAはどこから来たのでしょうか？それらは染色体 DNA が複製されるときにタイプされた下書きですか?それとも、彼らは細胞の広大さの中で道に迷った私たちと同じ DNA 生物なのでしょうか?科学者たちはこれに対する明確な答えを持っていませんが、いくつかの研究ではそれらの多くが癌と密接に関連していることがわかっています。

遊離腫瘍 DNA: 腫瘍細胞の遺物?

通常、人体の遺伝物質である DNA は細胞内に留まるはずだと考えられています。しかし、研究により、私たちの体内のほぼすべての種類の細胞が何らかの方法で DNA を細胞外に放出していることが判明しています。細胞の老化や死の際に受動的に放出される場合もあれば、細胞によって能動的に「吐き出される」場合もあります。

これらは血液やその他の体液中に自由に存在するため、遊離 DNA と呼ばれます。がん患者の体内では、腫瘍細胞に由来する遊離 DNA の部分は遊離腫瘍 DNA と呼ばれます。

腫瘍細胞は遊離腫瘍 DNA (ctDNA) を血液中に放出します。 ｜mycancergenome.org

これらの DNA は通常非常に短く、50 ～ 200 個のデオキシヌクレオチドしか含まれておらず、タンパク質として発現して機能することはまったく不可能です。科学者たちはこれらの DNA を配列した後、ゲノム内の DNA のほぼすべてのセグメントがこれらの断片化された自由 DNA に表されていることを発見しました。これは、非常に長いゲノム DNA をセグメントに切断する退屈なハサミが私たちの体にあるのと同じです。

私たちの体はなぜこれらの短い自由 DNA を生成するのでしょうか?何らかの未知の勢力が故意に問題を引き起こしているのでしょうか?

腫瘍形成の本質は遺伝子変異であることがわかっています。加齢とともに細胞内の DNA 複製数が増加し、遺伝子変異が時間の経過とともに蓄積され、最終的に腫瘍が発生します。

さまざまな研究により、高齢者やさまざまな病気の患者ではより多くの遊離 DNA が検出されることが確認されています。腫瘍細胞は活発に増殖し、急速に再生するため、がん患者の血液中の遊離 DNA の量は一般人の数倍に上り、そのほとんどが壊死またはアポトーシスを起こした腫瘍細胞のゲノムに由来します。これらの証拠は、遊離 DNA が癌と密接に関連していることを示唆しています。

したがって、理論的には、血液を採取してこれらの DNA の特性をテストするだけで、腫瘍のステージ、腫瘍が持つ変異、抗腫瘍治療の有効性、手術後の再発の有無など、腫瘍自体の特性をある程度取得できます。現在、同様のアプリケーションはまだ基礎研究段階にあります。将来、臨床応用されれば、腫瘍治療における費用対効果の高い補助検査法となるでしょう。

遊離腫瘍 DNA を検出すると、腫瘍細胞の特性を理解するのに役立ちます。 ｜出典：オックスフォードグローバル

余談: これについて言えば、以前から広まっている噂について触れておかなければなりません。「驚いたことに、一滴の血液で癌の有無がわかる」ほんの数語で、腫瘍スクリーニングのすべての問題が解決されたと言えます。これは驚くべきことであり、喜ばしいことです。しかし、落ち着いた後、科学者たちは噂を払拭するために10倍のエネルギーと努力を費やさなければなりませんでした。血液を通して腫瘍を検出することは不可能ではありませんが、少なくとも現段階ではその応用は非常に限られています。

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染色体外DNA：腫瘍細胞の邪悪な計画

遊離 DNA に加えて、染色体外 DNA も存在します。染色体外 DNA は、その名前が示すように、細胞核内の染色体 DNA とは独立した DNA 分子です。これらは主に腫瘍細胞に出現し、腫瘍細胞の悪意ある計画である可能性が高い。

正常に成長する細胞は、赤信号で減速し、青信号で加速する、正常に運転している車のようなものです。細胞が癌化すると、通常、がん遺伝子の活性化と腫瘍抑制遺伝子の不活性化という 2 つの重要な特徴が伴います。

がん遺伝子の活性化は、アクセルを底まで踏み込んだようなもので、細胞の成長と増殖が急速に加速します。幸いなことに、通常の状況では、細胞内には「ブレーキ」として機能し、車が完全に発進するのを防ぐ腫瘍抑制遺伝子があります。しかし、この時に腫瘍抑制遺伝子が再び不活性化されれば、問題は大きくなります。アクセルを一番下まで踏み込んでブレーキが効かなくなります。体内のさまざまな防御機構では細胞の乱暴な増殖を止めることができず、この時点で悪性腫瘍が発生する可能性があります。

研究により、染色体外 DNA によって運ばれる遺伝子は基本的に活性化されたがん遺伝子であることがわかっています。このタイプのDNAは通常の状況では現れにくいのですが、抗腫瘍剤や放射線被爆など、細胞が生育する環境が劇的に変化すると、刺激を受けて生成されます。腫瘍細胞が染色体外 DNA を生成すると、それは登山用ギアを入れた車のようになります。たとえ前方に危険があったとしても、狂ったように坂を上って加速し、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性があります。

さらに厄介なのは、同じ腫瘍内でも、一部の腫瘍細胞は染色体外 DNA をより多く生成するのに対し、他の部分では染色体外 DNA の生成量が少ないか、ほとんど生成しないことです。これにより、腫瘍内の細胞はさまざまな速度で動く混合状態となり、対処がさらに困難になります。したがって、染色体外DNAを選択的に阻害し除去する方法があれば、腫瘍細胞の増殖をある程度抑制できる可能性があります。

電子顕微鏡および蛍光顕微鏡による染色体外 DNA。 |出典: BOUNDLESS BIO/TheScientist

DNA療法：がん治療への新たなアプローチ

私たちの体には潜在的な腫瘍細胞を排除するバリアがあり、科学者は強力な抗腫瘍薬を数多く開発してきましたが、多くの場合、腫瘍細胞は常に対処方法を考え出しているようです。たとえ腫瘍細胞の 99% が排除されたとしても、残った小さな細胞は常に光を隠し、復活の機会を待ち、腫瘍の再発や転移につながります。

この観点から見ると、腫瘍細胞は極めて粘り強い生命力を持つ、細胞界のクマムシとも言えるでしょう。
伝統的に、抗腫瘍薬は、腫瘍細胞の分裂周期が短く、正常細胞の分裂周期が長いという事実を利用して腫瘍細胞を殺します。分裂周期が短い腫瘍細胞は薬剤に対する感受性が比較的高いのに対し、正常細胞はダメージを受けにくい。したがって、投与量と時間間隔が適切に制御されている限り、化学療法中の脱毛や肝臓や骨髄の機能障害など、正常細胞の一部のみが影響を受け、ほとんどの腫瘍細胞が死滅することが保証されます。

しかし、腫瘍細胞は非常に狡猾であるため、薬剤が全く効果を発揮しないこともあります。たとえば、交通警察官がスピード違反の車を捕まえるのと同じように、化学療法薬は腫瘍細胞と戦います。腫瘍細胞は誤って加速装置を踏んでしまい、分裂を加速し、すぐに手錠をかけられてしまいました。本当に頭の痛いのは、非常に狡猾な腫瘍細胞が常に存在することです。加速しないだけでなく、急ブレーキもかけます。急な斜面に遭遇すると、登坂用ギアに切り替えず、そのまま方向転換します。専門的に言えば、彼らは「休眠状態」に入ったのです。

その結果、悪性腫瘍内の細胞はすべて異なる性質を持つことになります。速く運転するのが好きな人もいれば、ゆっくり運転するのが好きな人もいれば、まったく運転しない人もいます。同じ一連のルールと規制を使用してそれらを管理するのは非常に困難です。

遊離腫瘍 DNA と染色体外 DNA は、腫瘍と闘うための新しいアイデアを提供します。血液中の遊離腫瘍DNAを検出することで、腫瘍細胞の生物学的特性をさらに理解し、腫瘍内のさまざまな細胞の性質を把握し、どの薬剤が有効かを推測し、個別化された治療法を選択することができます。

一方、標的を定めて染色体外 DNA を正確に攻撃することで、腫瘍細胞を規律し、その性質をより一貫したものにして、腫瘍をより適切に制御することが理論的には可能です。

悪性腫瘍内の各細胞はそれぞれ異なる性質を持っています。遊離腫瘍 DNA と染色体外 DNA は、腫瘍と闘うための新しいアイデアを提供します。 ｜科学

実際、私たちは染色体とミトコンドリア DNA に関する理解に加えて、他のさまざまなソースから DNA を分離し、これらの DNA がどこから来て、どこへ行くのか、その機能と可能性のある用途を理解しようとしています。

染色体DNAには個体の成長と発達に関わるあらゆる情報が含まれていると私たちは常に信じてきましたが、生物学の爆発的な発展により、教科書に書かれたあらゆる知識が書き換えられる可能性があります。 DNA が体内に遍在することで、DNA の世界に対する理解が広がるかもしれません。

参照チェーン

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Circulated_free_DNA

[2]https://academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168519/pdf/nihms-1067253.pdf