老化研究における大きな疑問：百歳以上の人々の長寿の秘密は何でしょうか？

人間の老化の基本的なメカニズムについてはよく分かっていますが、なぜ一部の人々が長生きするのかは分かっていません。

ブライトン大学老年学教授リチャード・ファラーガー氏、アルバート・アインシュタイン医科大学医学遺伝学教授ニール・バルジライ氏

翻訳 |シャオイエ

現在35歳の男性が今後10年以内に死亡する確率はわずか1.5％ですが、75歳になると85歳までに死亡する確率は45％に増加します[1]。明らかに、老化は健康に悪いものです。しかし明るい面としては、老化や加齢に伴う疾患を制御する基本的なメカニズムに関する理解が飛躍的に進歩したことです。

幹細胞の供給や細胞間のコミュニケーションなど、生命のプロセスに密接に関係するものは「老化のマーカー」[2]と呼ばれることもあり、人生の初期段階で私たちの健康を維持します。しかし、これらが機能しなくなると、問題が発生します。科学者たちは、これらのマーカーを標的とすることで糖尿病性腎臓病[3]、免疫機能のさまざまな側面[4]、加齢に伴う肺瘢痕[5]などの症状を改善できるかどうかを判断するための臨床試験を行っています。ここまでは順調ですね。

翻訳者注：2013年にCell誌に掲載されたレビュー記事[2]では、ゲノム不安定性、テロメアの消耗、エピジェネティックな変化、タンパク質恒常性の喪失、栄養感知機能障害、ミトコンドリア機能障害、細胞老化、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化など、老化の9つの主要な特徴がまとめられています。

しかし残念なことに、老化の生物学においては、まだ答えが出ていない大きな疑問が数多く残っています。これらの問題の性質とその対処方法を評価するため、米国老化学会（AFAR）は最近、一流の科学者と医師を集めた一連の会議を開催しました。専門家は、百歳以上の高齢者の独特な生物学を理解することが重要な課題であることに同意している。

英国では、こうした百歳以上の高齢者は人口の0.02%未満を占めるに過ぎないが、1920年代に生まれた人の平均寿命が55歳未満だったことを考えると、彼らは同世代の人々よりも50年近くも長生きしていることになる。彼らはどうやって長生きしたのだろうか？

百歳以上の人が長生きするのは、並外れて健康だからだということはわかっています。普通の人に比べると、彼らは健康を維持できる期間は約30年で、病気になったとしてもその期間はほんの短いです。この「罹患率の圧縮」[6]は明らかに彼ら自身にとっても社会全体にとっても非常に有益です。米国では、100歳以上の人が人生の最後の2年間に支払う医療費は、70歳で亡くなる人の医療費のわずか3分の1です（そして、ほとんどの100歳以上の人は医師の診察を受ける必要すらありません）。

100歳以上の人の子孫は人口平均よりもはるかに健康である傾向があり、両親から何らかの有益な要素を受け継いでいることを示唆している。しかし、それは遺伝的なものでしょうか、それとも環境的なものでしょうか?

100歳以上の人が必ずしも健康な生活を送っているわけではない

百歳以上の人は健康的な生活の典型でしょうか?一般の人々にとって、体重を気にし、喫煙せず、適度に飲酒し、1日に少なくとも5回分の果物と野菜を食べることは、健康的な生活に全く注意を払わない人々よりも14年長生きするのに役立ちます[7]。この差は英国で最も裕福な地域と最も貧しい地域の間に見られる差を上回っており、良いライフスタイルが人々の寿命を100年以上延ばすのに役立つというのは理にかなっている。

しかし驚くべきことに、これは完全に真実ではありません。ある研究[8]によると、アシュケナージ系ユダヤ人の100歳以上の人の60%以上が生涯の大半でヘビースモーカーであり、その半数が肥満で、半数未満が少ししか運動しておらず、3%未満が菜食主義者であるという。さらに、これらの百歳以上の高齢者の子孫は、平均的な人よりも健康に気を配っているわけではありません。

しかし、これらの100歳以上の高齢者は、同様の食物摂取量、富、体重を持つ同年代の人々と比較して、心血管疾患を発症するリスクがわずか50%しかありません[9]。つまり、これらの人々は普通の人々とは異なる何かを持って生まれているのです。

大きな秘密

それで、それは何か稀な遺伝的要因なのだろうか？もしそうなら、2つのメカニズムが働いています。まず、百歳以上の人は寿命を延ばす珍しい遺伝子変異を持っている可能性があります。あるいは逆に、晩年に病気や怪我につながる一般的な遺伝子変異を欠いている可能性もあります。私たち自身の研究[10]を含むいくつかの研究では、100歳以上の高齢者は一般人口と同じくらい多くの有害な遺伝子変異を持っていることが示されています。

アルツハイマー病の既知のリスク遺伝子（APOE4）のコピーを2つ持っていても、アルツハイマー病を発症しない人もいます。したがって、100歳以上の人は病気の原因となる遺伝子を欠いているのではなく、むしろ稀な有益な遺伝子変異を持っているというのが妥当な仮定です。現在入手可能な最良のデータは、この結論と一致しています。

100歳以上の人の60％以上には、人生の早い段階で成長を制御する遺伝子を変化させる遺伝的変化が見られます。長寿の人は他の種にも見られますが、百歳以上の人は人類の顕著な代表例です。小型犬は大型犬よりも長生きするということはほとんどの人が知っていますが[11]、これが動物界ではよくある現象であることを認識している人はほとんどいません。ドワーフポニーは普通の馬よりも長生きします[12]。矮小化変異を持つ多くの実験用マウスも、通常サイズのマウスよりも長生きする[13]。この現象の考えられる理由の1つは成長ホルモンIGF-1のレベルの低下ですが、100歳以上の人が必ずしも他の人よりも身長が低いわけではありません[14]。

小型犬は大型犬よりも長生きします。画像クレジット: anetapics/Shutterstock

成長ホルモンは明らかに人生の早い段階で不可欠ですが、中年期から老年期にかけてIGF-1レベルの上昇が老年期の疾患の増加と関連していることを示す証拠が増えています[15]。具体的な作用機序はまだ解明されていない。しかし、100歳以上の女性の中では、成長ホルモンレベルが最も低い女性の方が、最も高い女性よりも長生きしていた[16]。さらに、前者の認知機能と筋肉機能はより発達しています。

しかし、これでは問題が完全に解決されるわけではありません。百歳以上の人は他の点でもユニークです。例えば、コレステロール値は良好な傾向にあり、長寿にはさまざまな理由があると考えられます。

つまり、百歳以上の人は「自然実験」の結果なのです。これらの研究は、個人がリスク遺伝子の影響を受けていたり、健康に関する情報を無視することを選択した場合でも、まだ解明されていないいくつかのまれな突然変異を持っている限り、より健康で長生きすることが可能であることを示しています。

これらのメカニズムがどのように機能するかを正確に理解することで、科学者は重要な瞬間に重要な組織の生物学的プロセスを標的とする新薬やその他の介入法を開発できるようになります。もしこれらすべてが現実になれば、おそらくもっと多くの人が次の世紀の太陽の光を目にすることができるでしょう。しかし、それまでは、100歳以上の人たちが語る生き方のアドバイスに注意してください。

参考文献

[1] https://academic.oup.com/jnci/article/100/12/845/882914

[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413006454#!

[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419305912

[4] https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaq1564

[5]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396418306297

[6] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.14222

[7]https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0630-6

[8] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1532-5415.2011.03498.x

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050682/

[10] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13216

[11] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12737