豚から人間への初の腎臓移植は異種移植の大きな前進である

最近、異種移植技術において大きな進歩がありました。ニューヨーク大学ランゴーン医療センターの研究者らは、腎不全の症状を示す脳死患者に豚の腎臓を移植した。その後の50時間の観察では、移植された腎臓は正常に機能し、免疫拒絶反応は発生せず、患者の体のすべての指標は正常に戻りました。

この実験の成功により、異種移植に対する世間の注目が再び高まりました。

異種移植

異種移植とは、ある種の組織や臓器を別の種に移植することを指します。

古代エジプト神話のスフィンクス（ライオンの体と人間の顔）や中国神話のヌワ（人間の顔を持つ蛇神）など、初期のさまざまな人類文明において、動物の臓器を人間に「移植する」という発想はすでに存在していました。古代インドの神話では、シヴァ神は誤って息子のガネーシャの首を切り落としました。息子を生き返らせるために、彼は象の頭を切り取って息子の体に「移植」し、息子を生き返らせることに成功した。これはインド神話のガネーシャです。

(インド神話に登場する象頭の神。伝説によると、シヴァ神が誤って自分の首を切り落としたことを償うために、すべての神々に象頭の神の要求を無条件に満たすことを要求した。そのため、象頭の神は非常に効果があり、インド人の間で多くの信者がいる。)

17 世紀以来、医学者は異種移植を通じて患者の病気を治療しようと試みてきました。

当初、ヨーロッパの医師は精神疾患の治療のために患者に動物の血液を輸血していましたが、重度の免疫拒絶反応により患者は通常 1 日以内に死亡しました。

1893年、イギリスの医師ワトソン・ウィリアムズは、糖尿病で重篤な病気を患っていた患者に羊の膵臓の一部を移植した。羊の膵臓から分泌されたインスリンは患者の症状を軽減したが、患者は3日後に免疫拒絶反応で死亡した。

1920年代、ロシアの医師フロノフは若返りを図るため、サルの睾丸の切片を人間の陰嚢に縫い付けた。患者は幸運にも死ななかったが、移植されたサルの睾丸は1～2年後に線維症のために機能しなくなった。

1963年から1964年にかけて、アメリカの移植外科医トーマス・スターザー博士は数人の患者にヒヒの心臓を移植した。患者は免疫拒絶反応により死亡するまで19～98日間生存した。

異種移植の場合、移植拒絶反応は常に克服できない障害となってきました。

免疫拒絶

人間の免疫システムは、外界からの有害物質から私たちを守るバリアです。異物が人体に侵入すると、免疫システムがこれらの異物有害物質を識別し、さまざまな手段で排除します。人体に移植された臓器も免疫システムにとっては異物であり有害物質とみなされるため、免疫システムはあらゆる手段を講じてそれらを排除しようとします。

臓器移植拒絶反応は、宿主対移植片反応と移植片対宿主反応の 2 種類に分けられます。私たちが通常免疫拒絶反応と呼んでいるものは、宿主対移植片反応を指し、これは臨床移植業務において最も一般的な問題でもあります。

移植された臓器が人体に入ると、移植された臓器細胞の表面にある抗原が人体の免疫システムによって認識されます。抗原は細胞表面にある特殊なタイプの糖タンパク質であり、細胞の「識別証明」となります。細胞表面の抗原は人や種によって異なります。種の違いが大きいほど、抗原間の違いは顕著になり、引き起こされる免疫拒絶反応も強くなります。

宿主対移植片反応は、拒絶反応がいつ起こるかによって、通常 3 つのカテゴリに分類されます。

1. 超急性拒絶反応 超拒絶反応は通常、移植後 24 時間以内に発生します。免疫系がすぐに反応し、体内に存在する抗体が移植臓器を攻撃し、最終的に移植臓器の重度の局所虚血と壊死を引き起こします。超急性拒絶反応が起こると、効果的な治療法はなく、最終的には移植の失敗につながります。

(B) 急性拒絶反応 急性拒絶反応は最も一般的なタイプの拒絶反応であり、通常は移植後数日から数か月以内に発生し、急速に進行します。細胞性免疫応答は急性移植拒絶反応の主な原因であり、CD4+T 細胞と CD8+TC 細胞が主なエフェクター細胞です。急性拒絶反応のほとんどの症例は、免疫抑制剤の投与量を増やすことで緩和できます。

（iii）慢性拒絶反応慢性拒絶反応は一般的に臓器移植後数か月から数年後に発生します。その主な特徴は、移植された臓器の毛細血管床における内皮細胞の増殖であり、これにより血管腔が狭くなり、徐々に線維症を引き起こします。慢性免疫炎症は、上記の組織病理学的変化の主な原因です。現在、慢性拒絶反応に対する理想的な治療法はありません。

異種間の大きな違いにより、異種移植は最初の 2 段階で失敗することがよくあります。

実験的意義

家畜の豚は、子豚の数が多く、成長が早く、臓器の大きさが人間の臓器と似ているため、人間の臓器の理想的なドナーです。それらは人間に「無尽蔵の」移植臓器の供給を可能にし、同種移植臓器の不足の深刻化を緩和します。しかし、異種移植中の強い免疫拒絶反応をいかに克服するかは、科学者が解決しなければならない難題です。

（豚が人間に提供できる臓器）

ブタの腎臓には大量のα-ガラクトシダーゼ（α-gal）抗原が存在します。 α-ガラクトシダーゼ抗原は、霊長類以外の哺乳類（キツネザルやニューセンチュリーモンキーも含む）に広く存在する天然の異種抗原であり、類人猿やヒトには存在しません。これまでの研究では、α-ガラクトシダーゼ抗原が異種移植の超急性拒絶反応の重要な原因であり、ヒトの血漿中に自然に存在する抗体がα-ガラクトシダーゼを認識できることが示唆されています。 α-ガラクトース転移酵素（GGTA1）によってα-ガラクトースが合成されます。 2002年、科学者の戴一凡教授はGGTA1をノックアウトしたヘテロ接合性豚を開発しました。その後、科学者たちはヘテロ接合性の豚を使って、GGTA1をノックアウトしたホモ接合性の子豚を育成し、異種移植時の超急性反応を回避した。

拒絶反応に加えて、豚の体内には人間にとって致命的な内因性レトロウイルスも存在します。 2017年、ジョージ・チャーチ氏やルーハン・ヤン氏を含む科学者らは、遺伝子技術を用いて豚ゲノム内の内因性レトロウイルス（PERV）配列をノックアウトし、PERVが不活化された子豚を数匹クローン化することでこの問題を解決した。

免疫拒絶をより効果的に防ぐために、科学者たちはCD46などのヒト遺伝子を豚に導入した。

2018年、ドイツのミュンヘン大学の科学者らは遺伝子組み換えされた豚の心臓をヒヒに移植した。ヒヒに移植されたブタの心臓は、195日間にわたり完全な機能と鼓動を維持することに成功した。

何年も実験室で研究した後、科学者と医療専門家は（非）臨床医学へと進むことを決定しました。

この実験では、宿主の免疫系による超急性拒絶反応の誘発を避けるために、医学者はα-ガルをノックアウトした遺伝子組み換え豚をドナーとして使用した。豚の腎臓は宿主の体内で50時間以上正常に機能した。この実験により、α-ガルを除去することでヒトの免疫システムによる超急性拒絶反応を回避できることが実証されました。

もちろん、この実験の成功は異種移植の夢を実現したことを意味するものではありません。 α-gal は超急性拒絶反応の原因に過ぎず、急性拒絶反応や慢性拒絶反応の原因にはなりません。科学者たちは移植が成功してから 54 時間後に自主的に実験を終了し、長期的な影響は観察されませんでした (実験者も、観察が時間内に終了されなければ、移植された腎臓は時間の経過とともに壊死する可能性が高いことを知っていたと思います)。したがって、異種移植の実現に向けての道のりにおいて、私たちはまだ成功に向けて小さな一歩を踏み出したに過ぎず、まだ長い道のりが残っています。

著者: 張元超、主治医

この記事はテンセントの「Everyone Loves Science」チームによって公開されました。

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